Положительный анализ на эпштейн барр у ребенка. Антитела класса IgG к капсидному антигену вируса Эпштейна-Барр (anti- Epstein-Barr viral capsid antigens IgG, EBV VCA IgG)

Под герпесом мы привыкли понимать неэстетичные болезненные пузырьковые высыпания на лице в области губ, которые впоследствии образуют коричневые корочки. Увы, это лишь одно из лиц вируса герпеса, который у человека может встречаться в 8 ипостасях. То, что мы обычно называем герпесом, это вирус 1 типа, или вирус простого герпеса. 2-й тип вируса вызывает генитальный герпес, 3-й – «ветрянку» и опоясывающий лишай, 4-й – инфекционный мононуклеоз и еще несколько других довольно опасных патологий и т.д. Этот список можно продолжить и дальше, но мы остановимся на герпесвирусе 4 типа, который иначе называют вирусом Эпштейна-Барра. Попробуем разобраться, что собой представляет вирус герпеса 4 типа, чем он опасен, когда и зачем проводят анализ на вирус Эпштейна-Барра и о чем говорят результаты лабораторных исследований.

Что собой представляет вирус герпеса 4 типа?

Герпесвирус 4 типа, как одна из разновидностей герпесвирусной инфекции, был описан 53 года тому назад английским вирусологом Майклом Эпштейном. В работе над проектом профессору помогала его аспирантка Ивонна Барр. Именно этим людям вирус обязан своим названием. Однако уже спустя 15 лет после знакомства с вирусом, его научное название было изменено на человеческий герспесвирус 4, а год назад вирус стали называть человеческим гамма-вирусом 4 типа.

Но что же представляет собой вирус Эпштейна-Барра ? Как и любой другой вирус, вирион (вирусная часица) герпесвируса 4 типа состоит из генетического материала (в данном случае двухцепочная ДНК) и окружающей его белковой оболочки (капсид). Дололнительно вирус окружен мембраной, которая помогает ему легко приникать внутрь клеток хозяина.

Любой вирус - это неклеточная форма, которая является инфекционным фактором и не может развиваться и размножаться вне клеток живого организма. Излюбленным местом обитания герпесвируса 4 типа считаются эпителиальные клетки носоглотки. Не брезгуют они и лейкоцитами, отдавая предпочтение одной их разновидности, называемой В-лимфоцитами. Именно В-клетки активно участвуют в обеспечении иммунной защиты организма. При контакте с антигеном, которым в нашем случае выступает вирус герпеса 4 типа (точнее его антигены), В-лимфоциты вырабатывают антитела (белки-иммуноглобулины). Именно их и можно выявить в крови больного, проводя анализ на вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ).

У вируса герпеса четвертого типа выделяют 4 антигена, которые появляются строго в определенной последовательности:

• ЕА – ранний антиген, который появляется на начальном этапе болезни, когда вирусные частицы находятся в стадии синтеза (первичная острая инфекция или реактивация затаившегося вируса при снижении иммунитета),
• VCA – капсидный антиген, который содержится в белковой оболочке и также относится к ранним, ведь клинически болезнь в этот периоде еще может даже не проявляться,
• MA – мембранный антиген, появляется когда вирион уже сформирован,
• EBNA – ядерный (полипептидный или нуклеарный) антиген относится к числу поздних антигенов, антитела к которому могут обнаружиться даже спустя несколько месяцев после болезни и оставаться в крови в течение всей жизни.

Герпесвирус 4 типа очень коварен. Поскольку вне живого организма вирус неактивен, то заразиться ним можно лишь от человека, являющегося источником инфекции. И вовсе не обязательно, чтобы у него обнаруживались все симптомы болезни, инфекция может иметь стертую форму, маскируясь под обычную усталость. Например, синдром хронической усталости в большинстве случаев связывают именно с вирусом Эпштейна-Барра.

Отдельные вирионы могут обнаруживаться в крови, слюне, сперме, вагинальном секрете, тканях различных органов. Частицы вируса вместе со слюной и кровью могут попасть не окружающие нас предметы, где они будут находиться в неактивном состоянии, пока каким-то образом не попадут в организм человека. В подавляющем большинстве случаев заражение происходит воздушно-капельным либо контактным (через поцелуи) путем. Но возможна также внутриутробная передача вируса от матери к плоду, заражение во время процедуры переливания крови (если донорская кровь содержала вирионы вируса), при половом контакте.

После попадания в организм и внедрения в клеточные структуры, может пройти от 5 до 50 дней, прежде чем болезнь напомнит о себе. А ведь может и не напомнить, протекая в скрытой форме, как это бывает в большинстве случаев.

Да, согласно исследованиям, порядка 90% взрослого населения хотя бы раз в жизни перенесли герпетическую инфекцию, ассоциированную с ВЭБ. Большинство людей даже не подозревали об этом, поскольку их организм смог справиться с вирусной атакой. Но так происходит не всегда.

Как проявляет себя вирус Эпштейна-Барра?

Чаще всего врачам приходится сталкиваться в своей практике со следующими видами течения герпесвирусной инфекции 4 типа:

• Хроническая форма (наступает после острой фазы заболевания, имеет некоторые общие симптомы нездоровья),
• Латентная или скрытая форма (симптомов нет, но вирус остается активным и выделяется в окружающую среду),
• Медленная форма (встречается реже, симптомы возникают по одному в течение длительного периода, заканчивается смертью пациента).

Впервые человек заражается вирусом Эпштейна-Барра преимущественно в детском и подростковом возрасте. Пик заболеваемости приходится на возраст от 14 до 18 лет.

Первичная вирусная инфекция имеет 3 различные формы:

• бессимптомная (нет клинических проявлений),
• респираторная (симптомы респираторной инфекции: повышенная температура, выделения из носа, общая слабость и т.д.),
• инфекционный мононуклеоз с триадой основных симптомов: высокая температура, признаки ангины с желтоватыми корочками на миндалинах, увеличение таких органов, как печень и селезенка; при этом наблюдается повышение уровня лейкоцитов и увеличение лимфоузлов.

Существует несколько вариантов выхода из острой фазы заболевания:

• полное выздоровление,
• симптомы болезни исчезают, но вирус остается в организме и развивается, правда уже не приводит к заметным изменениям в клетках (вирусоносительство),
• симптомов болезни нет, вирус не покидает организм, но и проявляет особой активности (латентная форма),
• повторная активация (реактивация) вируса из латентной формы,
• хроническое течение инфекции (с рецидивами болезни, хроническая активная форма, генерализованная с поражениями органов и систем организма).

Результатом длительного пребывания вируса в организме могут стать:

• Хроническая форма инфекционного мононуклеоза .
• Гематофагоцитарный синдром : стабильная лихорадка, снижение компонентов крови (повышена свертываемость), увеличение печени и селезенки, кровоточивость слизистых, желтуха (из-за нарушений работы печени), увеличение лимфоузлов, неврологические симптомы.
• Стертая форма с развитием вторичного иммунодефицита : гипертермия в течение длительного времени, общая слабость, увеличение и болезненность лимфоузлов, мышечные и суставные боли, частые инфекционные заболевания.
• Развитие аутоиммунных патологий в виде красной волчанки, ревматоидного артрита и др.
• Проявления синдрома хронической усталости с ухудшением общего самочувствия и работоспособности.
• Генерализованная форма хронической инфекции с поражением ЦНС, миокарда сердца, почек, печени, легких.
• Развитие онкологических заболеваний (лимфолейкозы и лимфомы), при которых наблюдается патологическое увеличение количества клеток лимфатической системы. Вирус герпеса 4 типа не уничтожает клетки-носители, а вынуждает их активно размножаться, в результате чего обнаруживаются новообразования из лимфоидной ткани.

Как видим, вирус Эпштейна-Барра вовсе не так безобиден, как кажется на первый взгляд, а значит, относиться к нему беспечно не стоит. Тем более, что для герпесвируса 4 типа характерны частые эпизоды вирусоносительства и латентной формы, не говоря уже о различных формах хронической инфекции, когда человек остается источником инфекции, сам того не подозревая.

Определить наличие инфекционного агента в организме в этом случае можно лишь при помощи специального анализа на вирус Эпштейна-Барра, биоматериалом для которого обычно служит кровь.

Вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ) это один из возбудителей семейства герпесвирусов. Он передаётся несколькими путями:

• воздушно-капельным;
• контактно-бытовым, через поцелуи и общую посуду;
• при переливании крови или пересадке органов;
• во время беременности и родов от больной матери к ребенку.

После попадания в организм вирус в первую очередь поражает слизистые рта и носа. Затем он проникает в кровоток и распространяется по всему организму. Его главное отличие от остальных видов герпеса – сохранение клетки и стимулирование роста аналогичных клеток.

В качестве ответной реакции иммунная система уничтожает зараженные клетки при помощи Т-лимфоцитов. Из-за этого процесса увеличиваются в размерах лимфатические узлы.

Если иммунитет человека слаб, то ВЭБ переходит в хроническую или скрытую форму, поражая при этом слюнные железы, печень и селезенку. Если же человек ранее болел ветрянкой, то в его организме присутствуют антитела, реагирующие на присутствие вируса и частично подавляющие его. Но такие случаи происходят редко. Поэтому заражение приводит к инфекционному мононуклеозу, который успешно лечится.

Выработанные антигены к ВЭБ удерживают его внутри зараженных В-лимфоцитов. И большую часть пребывания в организме он находится в латентном состоянии. Ослабление иммунитета приводит к рецидиву заболевания и превращает человека из пассивного носителя вируса в активный источник инфекции.

Заболевания и их симптомы

Основная вызываемая ВЭБ, это инфекционный мононуклеоз. По симптомам он очень похож на простуду или ангину. Для него характерно постепенное повышение температуры, боль в мышцах, горле, общее недомогание, отсутствие аппетита.

В результате активирования вируса возникают тяжелые заболевания нервной системы: менингит, энцефалит, менингоэнцефалит. Они могут сопровождаться сыпью в виде папул, покраснений, небольших подкожных кровоизлияний. Если терапия подобрана верно и в нужное время, то эти осложнения проходят бесследно.

ВЭБ поражает лимфатическую ткань. Этот процесс носит название полиаденопатии. Главным симптомом этого заболевания является значительное увеличение лимфатических узлов, находящихся на шее, в области ключицы, в паху. Воспаление сопровождается болью.

Вирус также может инфицировать гланды и вызвать ангину, которая проявляется с характерными симптомами:

• высокая температура;
• гной на миндалинах;
• общая интоксикация организма;

Также может проявиться болезнь Ходжкина, в результате которой возникают злокачественные образования (опухоли) в лимфатических узлах, сопровождающиеся тяжелым отравлением продуктами распада воспаленных тканей организма, сильными головными болями, слабостью и быстрой утомляемостью. Близкие узлы могут объединяться между собой в более крупные новообразования.

Подтверждением отсутствия иммунитета может стать и волосатая лейкоплакия. Сопровождается она образованием в ротовой полости белых наростов, со временем преобразующихся в бляшки.

Кроме этих заболеваний ВЭБ вызывает множество других:

• генерализованная инфекция на фоне ВИЧ/СПИД;
• системный гепатит;
• заражение или рак крови;
• синдром хронической усталости;
• раковые опухоли органов пищеварения верхнего круга и ротовой полости;
• артрит;
• сахарный диабет;
• рассеянный склероз;
• аллергия.

Способы диагностики и расшифровка результатов

Для определения в организме ВЭБ используют несколько видов анализа крови:

• общий;
• биохимический;
• иммуноферментный анализ (ИФА);
• полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Первый метод считается базовым анализом при диагностике любого заболевания. Если результаты подтверждают увеличение числа тромбоцитов и лимфоцитов и одновременное уменьшение количества эритроцитов и уровня гемоглобина, то они являются косвенным симптомом активности вируса в организме.

Второй метод позволяет проследить за текущим состоянием внутренних органов. Так как ВЭБ поражает печень, то особенное внимание уделяется изменению количества ферментов и белков, выделяемых ею. К ним относится трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза. Их контроль позволяет предотвратить развитие желтухи как последствия токсического гепатита.

Третий метод исследует наличие в крови антител к молекулам вируса, называемых антигенами. Всего их существует 3 типа:

• EA – ранний антиген;
• VCA – капсидный антиген;
• EBVA – ядерный антиген.

Для каждого антигена в организме формируются иммуноглобулины 2 классов – IgG и IgM.

Обнаружение IgG к ЕА говорит о первичном инфицировании и остром течении заболевания. Он присутствует в крови вплоть до полного исчезновения симптомов. Его повторное появление свидетельствует о рецидиве или хронической форме заболевания.

Антитела IgM к EA появляются в первую неделю и пропадают на 8-12 неделе после проявления первых симптомов. Если срок их присутствия в крови превышает это значение, то это свидетельствует о переходе болезни в хроническую форму. Повторное обнаружение сигнализирует о вторичном развитии инфекции.

Наличие антител IgM к VCA (антиген капсидного белка) сигнализирует о начале острой фазы болезни. Также они появляются в случае рецидива. Их продолжительное наличие в крови – симптом хронической формы заболевания.

Обнаружение антител класса IgG к капсидному белку свидетельствует о том, что ВЭБ активен в течение 8 недель после первичного инфицирования. Также, это говорит о наличии у человека иммунитета к этому штамму.

Антитела типа IgG к ядерному или нуклеарному антигену (EBNA) появляются ближе к стадии выздоровления больного. Они сохраняются в крови продолжительное время.

Если в крови отсутствуют антитела к ядерному антигену класса IgG, но присутствует IgM против капсиного белка, то это сигнализирует об остром развитии инфекции.

Кроме IgG и IgM в бланке с результатами иногда присутствует обозначение IgA. Оно свидетельствует о скрытой или хронической форме болезни при условии отсутствия антител класса IgM.

В зависимости от используемого лабораторией метода, в таблице с итогами исследования может присутствовать количественная величина, называемая индексом авидности к антигену. Она измеряется в процентах и позволяет определить время, прошедшее с момента появления инфекции.

Использование иммуноферментного анализа для диагностики у детей малоэффективно. Это связано с тем, что их иммунная система реагирует на возбудителя очень медленно.

Полимеразная цепная реакция – это процедура, в ходе которой из любой биологической жидкости больного выделяют ДНК вируса и сравнивают его с обширной вирусной базой. Этот способ точный, но малоэффективен на начальной стадии заболевания. Если взять материал для анализа в этот промежуток времени, то результат будет ложно-отрицательным.

Положительный результат такого обследования – веский аргумент для постановки конечного диагноза. Также этот способ позволяет обнаружить ВЭБ в организме ребенка.

Подготовка к процедуре

Чтобы повысить точность методов исследования крови нужно выполнить несколько простых требований:

• сдать забор материалов на голодный желудок;
• за 12 часов до процедуры следует отказаться от жирной пищи, алкоголя и курения;
• прекратить приём противовирусных препаратов и антибиотиков;
• детям младше 5 лет за 30 минут до сдачи крови выпить теплую кипяченую воду.

Ложные результаты

Все методы исследований, не являются точными на 100%. Поэтому и при выявлении ВЭБ могут случаться ошибки. Основной причиной может стать раннее обследование, когда инфекция находится в состоянии развития. В этом случае обычно назначается повторное обследование через 14 дней.

Другой помехой для точного результата является присутствие родственного штамма – цитомегаловируса или герпесвируса 6-го типа.

Влияние заболевания на организм беременной женщины и плода

Перед планируемой беременностью женщина должна пройти обследование, выясняющее текущее состояние иммунитета. Если были обнаружены антитела класса IgG, это означает, что во время беременности реактивация ВЭБ маловероятна. А анализы, подтверждающие наличие антител класса IgM, желательно не игнорировать, и перед зачатием лучше дождаться полного выздоровления.

Наличие активной формы ВЭБ в организме будущей матери может вызвать следующие патологии плода:

• мертворождение;
• выкидыш или преждевременные роды;
• патологии развития нервной системы;
• маточное кровотечение, сепсис.

Вирус Эпштейна-Барр является причиной множества заболеваний, затрагивающих работу всех систем и органов. Для его выявления используется иммуноферментный анализ и полимеразная цепная реакция. Если в ходе первого в крови будут найдены антитела к вирусу Эпштейна-Барр класса IgG, то этот положительный результат означает, что у человека заболевание протекает в острой форме, но у него есть иммунитет к этому штамму. Трактовка зависит от того, против какого антигена возникли антитела.

Этиология . Инфекционный мононуклеоз вызывается вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и характеризуется лихорадкой, интоксикацией, генерализованной лимфаденопатией, увеличением печени и селезенки. Сегодня имеются научные данные, которые позволяют рассматривать это заболевание, как полиэтиологичное, вызываемое различными герпесвирусами (цитомегаловирус, вирус герпеса человека 6-го типа). Получены доказательства смешанных форм герпесвирусного мононуклеоза: вирус Эпштейна-Барр + цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр + вирус герпеса человека 6-го типа.

ВЭБ поражает эпителиальные клетки слизистой оболочки дыхательных путей, пищеварительного тракта, половых органов, а также клетки иммунной системы, в частности В-лимфоциты. Передача вирусов происходит через биологические жидкости и выделения: кровь, моча, слюна, слезная жидкость, грудное молоко, амниотическая жидкость, отделяемое влагалища, сперма. Для ВЭБ характерен также воздушно-капельный путь передачи.

Патогенез . Различают первичную Эпштейна-Барр вирусную инфекцию и реактивацию инфекции. В большинстве случаев первичная инфекция характеризуется асимптомной сероконверсией или проявляется легкими катаральными симптомами. У 10-20% первичная инфекция протекает в виде манифестного инфекционного мононуклеоза, в дальнейшем в 15-25% случаев отмечается хроническое или рецидивирующее течение инфекции. Персистенция инфекции приводит к возникновению иммунной недостаточности, являющейся тем патогенетическим фоном, который формирует контингент «часто болеющих детей».

После попадания вируса в эпителий слизистой оболочки ротоглотоки и верхних дыхательных путей происходит заражение лимфоцитов. Существуют определенные различия в инфицировании эпителиоцитов и лимфоцитов. В эпителиоцитах вирус проходит полную репликацию с образованием большого количества вирионов, лизосом эпителиоцитов с последующим заражением соседних клеток. При инфицировании В-лимфоцитов лишь в небольшом проценте клеток вирус реплицируется, а в остальных - находится в латентном состоянии. Наиболее изученным является механизм взаимодействия ВЭБ с В-лимфоцитами. В составе суперкапсида вируса имеются гликопротеиновые комплексы - gp350, 85, 25 и 42. При взаимодействии с В-лимфоцитами ведущую роль играет комплекс gp350, который по структуре имеет сходство с компонентом комплекса С3dg и взаимодействует с молекулой CD21 на поверхности В-лимфоцита, являющегося для него рецептором. Путем такого взаимодействия достигается адгезия вируса к клетке и начало эндоцитоза. Для пенетрации вируса в клеточную мембрану необходимо взаимодействие остальных гликопротеиновых комплексов с β-цепью молекулы HLA 2 класса, тогда как для взаимодействия вируса с эпителиоцитами необходимо присутствие gp85, 25, для которых на них существует специальный рецептор.

На ранних этапах инфицирования возможно инфицирование Т- и NК-клеток с развитием хронической ВЭБ-инфекции с персистированием вируса в лимфоцитах. Способность ВЭБ к персистенции, несмотря на высокую иммунногенность, указывает на то, что вирус выработал механизм ускользания от иммунного ответа. Экспрессируемый ВЭБ белок BCRF-1, по аминокислотной последовательности совпадающий с цитокином IL-10 и вызывающий его мимикрию, способствует тем самым подавлению синтеза ИНФ-γ периферическими мононуклеарами. Другой экспрессируемый им белок BARF-1 функционирует как растворимый рецептор к IL-1 и, связывая его, блокирует активность ИФН γ. Это обеспечивает ускользание вируса от иммунного надзора при острой инфекции и при ее реактивации. Таким образом, ВЭБ-инфекция считается заболеванием иммунной системы с нарушением интерферонообразования, а иммунодепрессивное действие вируса приводит к активации вторичной флоры, вовлекая в процессе различные органы.

Для инфекционного мононуклеоза типична аутосенсибилизация лимфоцитов к экстрактам ткани вилочковой железы, селезенки, к препаратам нативной и денатурированной ДНК. Вирус персистирует не только в B-лимфоцитах и эпителиоцитах назофарингеальной области, но и способен инфицировать другие клетки: Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов. Предохраняя инфицированные им B-лимфоциты от апоптоза, вирус усиливает пролиферацию этих клеток, новое поколение B-клеток содержит генокопии вируса Эпштейна-Барр в латентной форме, в результате чего вирус может длительно персистировать в организме, вызывая иммунодефицитное состояние.

Ассоциированный с ВЭБ инфекционный мононуклеоз может вызвать осложнения с вовлечением различных органов и систем, но в основном данный вирус поражает эпителий желудочно-кишечного тракта с мощно развитой лимфоидной системой слизистой оболочки; доказана патологическая роль ВЭБ-инфекции в патогенезе аутоиммунного хронического гастрита.

Эффективный иммунный ответ на внедрение вируса Эпштейна-Барр включает гуморальные и клеточные механизмы. При первичной инфекции формируются нейтрализующие антитела, антитела класса IgM и IgG к капсидному антигену, позднее - к ранним, мембранным и ядерным антигенам вируса. Инфицированные вирусом клетки миндалин усиленно синтезируют провоспалительные цитокины: фактор некроза опухолей-α, интерлейкины 1, 6, 8. В острую фазу болезни в крови больных увеличивается уровень интерлейкина 1, 2, интерферона-γ. Длительная персистенция вируса обуславливает иммунодефицитное состояние организма.

Условием формирования рецидивирующего течения Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей является неадекватный цитокиновый ответ в острую фазу инфекционного мононуклеоза, характеризующийся недостаточной активацией синтеза провоспалительных цитокинов (ТNF-α, IL-8, интерферона-γ) при усиленной секреции противовоспалительного цитокина (IL-4).

Клиника .

При изучении плацент, у которых обнаруживаются морфологические признаки инфекций, вызванных ДНК-содержащими вирусами, выявляются Эпштейна-Барр моновирусная инфекция или вирус Эпштейна-Барр в сочетании с ВПГ и ЦМВ. При оценке соматического статуса детей с перинатальной ВЭБ инфекцией наиболее часто наблюдалось гипотрофирование, субфебрилитет, выраженный катаральный синдром, гиперемия и зернистость зева, лимфопролиферативный синдром. Неврологическая симптоматика проявлялась синдромом двигательных нарушений и гидроцефалическим синдромом. При изучении иммунологического статуса у них выявлено угнетение Т-клеточного звена иммунитета (снижение относительного количества CD3+, CD4+, CD8+ клеток) и некоторое увеличение числа B-клеток (CD21+ клеток). При этом количество активированных клеток (CD25+, CD71+, CD95+) оставалось на уровне возрастной нормы, что свидетельствовало об отсутствии активации Т-клеточных реакций в ответ на вирусную инфекцию.

При постнатальном заражении в течение инкубационного периода инфекционного мононуклеоза, который составляет от 4 до 7 недель, происходит диссеминация вируса по лимфоретикулярной системе, возникают пролиферативные изменения лимфоидной ткани. Основными симптомами заболевания являются лихорадка, увеличение лимфатических узлов, поражение ротоглотки в виде тонзиллита, аденоидита, мелкоточечной энантемы на мягком небе, затруднение носового дыхания, увеличение размеров печени и селезенки, изменения показателей периферической крови. Помимо этого поражается желудочно-кишечный тракт и сердечно-сосудистая система.

Тонзиллит может быть катаральным или язвенно-некротическим; лимфатические узлы более 2 см, четко контурируются в виде цепочек или пакетов, кожа над ними не изменена, на ощупь малоболезненны. Лицо одутловатое, веки пастозные. Гепатолиенальный синдром достигает максимума к 3-7 дню болезни и держится на протяжении 6 недель, иногда размеры печени остаются увеличенными до 3 месяцев. В разгар болезни наблюдается повышение титров органных антител. Наиболее высокие титры определялись к тканям кишечника, печени, селезенки и сердца.

Для инфекционного мононуклеоза характерны изменения в гемограмме: умеренный лейкоцитоз (до 15-30*10 9 /л), повышение относительного и абсолютного количества лимфоцитов, обнаружение атипичных мононуклеаров, умеренное повышение СОЭ (до 20-30 мм/час). Атипичные мононуклеары появляются ко второй неделе заболевания и сохраняются в течение 1-2 недель, иногда до 4-12 недель.

По современным представлениям принято выделять хроническое и рецидивирующее течение мононуклеоза. О хронической инфекции говорят только в том случае, когда у больного не удавалось выявить начало и предшествующую симптоматику инфекционного мононуклеоза. Затяжные и рецидивирующие формы болезни могут наблюдаться после острого инфекционного мононуклеоза, что связано с персистированием вируса в организме с последующей реактивацией. Клиническая картина после перенесенного инфекционного мононуклеоза может проявляться в течение полугода и более персистирующей или возвратной лихорадкой, интоксикационным синдромом (слабость, вялость, головные боли), лимфопролиферативным и кардиальным синдромами (сердечные боли, метеочувствительность, артралгии).

Персистенция вируса Эпштейна-Барр обнаруживается не только в лимфоидной системе, но и в слизистой желудка. По данным Г.В. Волынец с соавт. у 76,6% детей с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов органов пищеварения была выявлена хроническая Эпштейна-Барр вирусная инфекция, при этом у 30,1% пациентов имела место репликация вируса в слизистой оболочке желудка.

Для верификации аутоиммунного хронического гастрита у детей определялись антитела к париетальным клеткам методом непрямой иммунофлюоресценции и серологические маркеры ВЭБ инфекции: IgM к вирусному капсидному антигену, антитела к раннему антигену ВЭБ, а также антитела к ядерному антигену. У всех детей определялись ДНК ВЭБ в крови и в биоптате слизистой оболочки желудка методом ПЦР. Маркерами активной вирусной инфекции было обнаружение IgM к вирусному капсидному антигену и IgG к раннему антигену ВЭБ, что служило основанием для адекватного выбора антивирусной и иммуноориентированной терапии больных хроническим аутоиммунным гастритом.

Диагностика . Вирус Эпштейна-Барр вызывает синтез циркулирующих антител как к вирусу, так и к антигенам овцы, лошади или эритроцитам коровы. Это гетерофильные антитела, которые выявляются при агглютинации красных клеток овцы или лошади, относятся преимущественно к классу IgM и определяются в реакции Пауля-Буннеля. Нарастание титра антител наступает на 2-4 неделе заболевания.

Наибольшую значимость для серодиагностики Эпштейна-Барр вирусной инфекции имеет метод иммуноферментного анализа с определением антител к следующим вирусным белкам: раннему антигену, ядерному антигену и вирусному капсидному антигену вируса Эпштейна-Барр. Специфичность антител к различным антигенам вируса помогает отличить острую или субклиническую инфекцию от анамнестической. Так, IgM к капсидному антигену продуцируются на ранних стадиях болезни и исчезают в дальнейшем. Антитела к ядерному антигену вируса появляются позже, в фазе выздоровления (через 4 месяца после инфекции) и остаются на всю жизнь. Антитела к раннему антигену возникают при первичной инфекции у 70% больных и считаются транзиторным индикатором активной инфекции. Антитела к раннему антигену могут обнаруживаться у больных в сроки от нескольких месяцев до года. При реактивации инфекции происходит сероконверсия антител (IgG) к вирусному капсидному и ядерному антигенам.

Определение сывороточных маркеров герпесвирусной инфекции не может служить специфическим тестом для дифференциации первичной инфекции и реактивации. Единственный способ, позволяющий сразу и достоверно диагностировать первичную инфекцию, - определение индекса авидности (ИА) специфических антител. Для разграничения первичной инфекции, реинфекции и реактивации инфекционного процесса предложен тест на определение авидности IgG-антител.

Авидность - это прочность связи между антигеном и антителом. Величина авидности зависит от аффинности специфических антител и количества связывающих центров. Аффинность - это степень специфического родства активного центра к антигенной детерминанте.

Известно, что иммунный ответ на первую встречу с антигеном начинается с продукции иммуноглобулинов класса М. Специфические IgG появляются позже. Они сменяют ранние антитела IgM и накапливаются в организме в больших количествах. Под воздействием антигена происходит стимуляция В-клеток, что приводит к увеличению аффинности IgG антител, низкой после первого контакта и возрастающей в течение последующих недель или месяцев. Через месяц после инфицирования аффинность IgG-антител возрастает. Этот процесс называется созреванием антител. Высокие дозы антигена способствуют более медленному возрастанию авидности, а низкие дозы антигена - более быстрому возрастанию авидности. Следовательно, низкоавидные антитела синтезируются в течение первой недели инфекции, когда содержание антигена высокое. Высокоаффинные антитела долго присутствуют в организме, обеспечивая развитие быстрого вторичного иммунного ответа при повторном контакте с возбудителем.

Индекс авидности (ИА) антител определяют при помощи ИФА и рассчитывают по формуле:

ИА = -------------- * 100 %,

где ОП 1 - оптическая плотность в лунках с антигенами при обработке денатурирующим агентом;

ОП 2 - оптическая плотность в лунках с той же сывороткой после обработки раствором сравнения.

Выявление в испытуемой сыворотке антител с ИА ниже 30-50% указывает на свежую первичную инфекцию. Показатель ИА выше 50% свидетельствует о присутствии в сыворотке высокоавидных антител - маркеров перенесенной в прошлом инфекции.

Таблица №2

Варианты интерпретации результатов серологического обследования больных с ВЭБ-инфекцией

Для оценки основных показателей противовирусной защиты проводится иммунологическое обследование системы интерферона, уровня иммуноглобулинов основных классов цитотоксических лимфоцитов (СД8+), Т-хелперов (СД4+).

При ВЭБ-инфекции наблюдается два вида изменений иммунного статуса: дисбаланс и недостаточность отдельных звеньев иммунной системы и повышенная активность других. Иммунная недостаточность при этой инфекции проявляется снижением способности к стимулированной продукции ИФН-α или ИНФ-γ, дисиммуноглобулинемией (снижение содержания IgG, реже IgA, повышение содержания IgM); снижением авидности антител, снижением содержания СД25+ лимфоцитов, уменьшением числа и функциональной активности СД16+, Т-хелперов (СД4+), цитотоксических лимфоцитов (СД8+), подавлением функциональной активности фагоцитов или изменением их реакции на стимулы, в том числе на иммунокорригирующие препараты.

Признаком напряжённости противовирусного иммунитета могут быть повышенные уровни ИФН-α в сыворотке крови, IgA, IgM, IgE, ЦИК, нередко - появление антител к ДНК, повышение содержания естественных киллеров (СД16+), Т-хелперов (СД4+) или цитотоксических лимфоцитов (СД8+). Система фагоцитоза может быть активирована.

Биохимические показатели. В сыворотке крови больных выявляется повышение уровня белков острой фазы, α2-глобулинов, СРБ, фибриногена, а также повышение уровня трансаминаз, ЛДГ и других ферментов. Однако перечисленные изменения не являются строго специфичными для ВЭБ-инфекции (их можно обнаружить и при других вирусных инфекциях).

Для детекции антигена вируса (в сыворотке крови, слюне, костном мозге) используется полимеразная цепная реакция. Совпадение положительных данных полимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа составляет 92,5%. Наибольшая информативность метода ПЦР при выявлении в крови ДНК вируса Эпштейна-Барр и в смывах носоглотки достигается в течение 4 недель болезни.

Лечение. Неонатальная персистирующая ВЭБ инфекция у детей первых месяцев жизни, проявления которой напрямую связаны с состоянием иммунной системы, курируется с использованием иммуноориентированной терапии: ликопид и виферон. Назначение ликопида в большей степени способствует стабилизации гуморального звена иммунного ответа. Ликопид рекомендуется назначать в возрастной дозе в течение 10 дней с 10-дневным перерывом и повторным приемом в последующие 10 дней. Виферон-1 применяется 2 раза в день в свечах в течение 10 дней и далее по 1 свече на ночь в течение последующих 10 дней. Использование ликопида с вифероном оказывает нормализующее воздействие преимущественно на клеточно-опосредованный иммунитет. На фоне лечения ликопидом в сочетании с вифероном снижалась частота субфебрилитета и лимфопролиферативного синдрома. В дальнейшем дети, получавшие сочетанное лечение ликопидом с вифероном, по нашим наблюдениям, реже болеют ОРВИ и обструктивным бронхитом.

Больные дети с постнатальным инфекционным мононуклеозом должны быть на щадящем постельном режиме, с соблюдением тепловых процедур на область увеличенных лимфатических узлов. Питание теплой полужидкой пищей; если затруднено глотание - полоскание зева отварами ромашки и шалфея.

Специфичная тропность вируса Эпштейна-Барр к иммунокомпетентным клеткам, способность вируса к длительной персистенции в организме детей определяют целесообразность применения иммунокорригирующих средств в остром периоде инфекционного мононуклеоза, помимо стандартной антибиотикотерапии и симптоматического лечения. Клиническая практика показывает эффективность использования интерфероносодержащих препаратов и индукторов интерферона в терапии заболевания. Выбор препарата должен определяться в зависимости от варианта иммунного реагирования больного. При определении у ребенка «клеточного» варианта иммунного ответа можно использовать в терапии виферон (в возрастных дозах) или человеческий лейкоцитарный интерферон с лейкинфероном. При определении у ребенка «гуморального» варианта иммунного ответа предпочтительнее использовать сочетание человеческого лейкоцитарного интерферона с лейкинфероном или дополнять 10-дневный курс виферона циклофероном (в возрастных дозах). После виферонотерапии в периоде ранней реконвалесценции при склонности к бактериальным инфекциям, следует назначать ликопид. Для лечения детей с аллергической предрасположенностью следует использовать полиоксидоний. Пациентам, склонным к затяжному течению инфекционного мононуклеоза, рекомендуется циклоферон.

Антибиотики пенициллинового и цефалоспоринового ряда назначают детям раннего возраста при тяжелых формах заболевания, при выраженных некротических изменениях в зеве, резком палочкоядерном сдвиге в анализе крови и при осложнениях (отит, пневмония). Местно назначается обработка миндалин раствором химотрипсина. Симптоматическая терапия инфекционного мононуклеоза включает в себя жаропонижающие, антигистаминные препараты.

При осложненных формах инфекционного мононуклеоза (при обструкции дыхательных путей, осложнений со стороны ЦНС, тромбоцитопении) рекомендуется использовать глюкокортикоидные гормоны.

В связи с тем, что инфекционный мононуклеоз сопровождается развитием иммунологической недостаточности с поражением желудочно-кишечного тракта, использование антибиотиков при осложненных формах мононуклеоза вызывает сдвиги в кишечном микробиоценозе, показано назначение пробиотических препаратов. Целесообразно использовать жидкий концентрат бифидобактерий «Бифидум 791 БАГ». В состав этого универсального пробиотика входит симбиотический комплекс из трех штаммов бифидобактерий. «Бифидум 791 БАГ» назначается курсом 10-15 дней. С первых дней лечения антибиотиками можно использовать пробиотик «Экофлор», он обеспечивает выведение микробных токсинов из организма, снижает токсическую нагрузку на печень, нивелирует токсические эффекты от антибиотиков. Микробиологической основой «Экофлора» является консорциум бифидо- и лактобактерий, иммобилизованных на сорбенте СУМС-1, что позволяет улучшить защиту бифидо- и лактобактерий при прохождении через желудок. По мере освобождения сорбента от колоний бактерий начинается восстановление кишечной среды и очищение кишечника от токсинов, при этом снижается эндогенная и экзогенная интоксикация. «Экофлор» назначается детям с 3 лет, курс 10 дней.

Под влиянием комплексной терапии с включением пробиотиков происходит достоверно быстрее купирование основных симптомов заболевания, снижение температуры, интоксикации, наложений на миндалинах, быстрее снижается содержание в крови атипичных мононуклеаров, активнее восстанавливаются измененные показатели иммунологического статуса.

В связи с выяснением патогенетических звеньев развития аутоиммунного хронического гастрита, уточнением роли ВЭБ в прогрессировании заболевания, отработаны и методики его лечения. С целью подавления размножения вируса, создания антивирусного состояния незараженных клеток, стимуляции фагоцитов и естественных киллеров рекомендовано применение интерферонов. Из препаратов интерферонового ряда используется виферон, лейкинферон, лейкоцитарный интерферон. На фоне применения интерферонов повышается уровень фагоцитарной активности моноцитов, увеличивается количество лимфоцитов CD3+, CD8+, что способствует формированию полноценного иммунного ответа.

Для подавления размножения вируса в клетке используются аномальные нуклеотиды: валацикловир (валтрекс), ганцикловир (цимевен), фамцикловир (фамвир). Одним из наиболее часто применяемых при лечении хронической ВЭБ инфекции является валацикловир - специфический ингибитор ДНК-полимеразы вирусов герпеса. Он блокирует синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов. В организме человека валацикловир превращается в ацикловир и валин. В результате фосфорилирования из ацикловира образуется активный трифосфат ацикловира, который конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Первый этап фосфорилирования происходит под влиянием вирусспецифического фермента, который обнаруживается только в клетках, инфицированных вирусом. Необходимость присутствия вирусспецифического фермента для активации ацикловира в значительной степени объясняет его селективность. Валацикловир активен в отношении ВЭБ, ЦМВ и герпеса 1, 2 и 6.

В комплекс терапии включается виферон при хроническом гастрите с активной фазой ВЭБ инфекции, а при обнаружении ДНК ВЭБ в биоптате слизистой оболочки желудка - виферон в комбинации с валацикловиром. Эффективность противовирусного лечения хронического гастрита проявляется улучшением показателей клеточного и гуморального иммунитета, исчезновением аутоантител к париетальным клеткам желудка и формированием длительной клинико-эндоскопической ремиссии. Более стойкие результаты лечения достигаются при использовании 3-недельного курса лечения валацикловиром в комбинации с интерфероном по прерывистой программе в течение 1,5-2 месяцев. Значительная эффективность выявляется у детей при назначении реаферона-ЕС-липинт в дозе 250,000 ед. 2 раза в день в течение 7 дней, далее назначается ½ терапевтической дозы в течение 3 недель.

При непрерывно-рецидивирующем течении хронического гастрита, протекающего с нарушением клеточного и гуморального иммунитета, подавлением индуцированного синтеза лейкоцитами крови ИФН-α и ИНФ-γ, показано включение в комплексное лечение детей иммунокорректора лейкинферона в комбинации с человеческим лейкоцитарным интерфероном и валацикловиром. Лейкинферон назначается внутримышечно 3 раза в неделю в течение первых 2 недель, затем 2 раза в неделю в течение последующих 2 недель и далее в виде свечей 2-3 раза в неделю в течение 2-3 недель (всего 10 свечей). Со второй недели подключается человеческий лейкоцитарный интерферон внутримышечно 2 раза в неделю (на курс 10 инъекций). Комплексная программа лечения способствует нормализации показателей интерферонового статуса, клеточного и гуморального иммунитета, приводит к стойкой клинико-эндоскопической ремиссии.

Клинический пример. Андрей С., 2 лет 5мес., поступил в стационар 05.05.2007г. с жалобами на высокую t 0 - 39 0 С, однократную рвоту, сниженный аппетит и жидкий стул 5 раз в сутки. Болен с 20.04.2007 ОРВИ, получал амбулаторно симптоматическое лечение. К концу второй недели было улучшение состояния, но с 05.05.2007 рецидив лихорадки, t 0 - 38,8-39 0 C. Направлен на госпитализацию.

Анамнез жизни : от 1 беременности, протекала с угрозой выкидыша, нефропатией, преэклампсией в родах. Во время беременности перенесла ОPВИ с лимфаденитом. Обследование на пренатальные инфекции, обнаруживались антитела класса IgG к ЦМВ и вирусу герпеса. Лечение не проводилось. Роды в срок, масса при рождении 3500 г, длина 51 см. К груди приложен сразу, сосал активно, грудное вскармливание до года, прикормы вводились в 5 и 6 месяцев. Адаптация к пище нормальная. В весе прибавлял достаточно, в 2г.5мес. - масса 14.810г, рост 93 см.

Состояние здоровья в течение 1 года жизни неблагополучное. Длительно держалась желтуха, в возрасте 3 недель: общий билирубин - 315,1 мкмоль, непрямой - 297,3 мкмоль, прямой - 17,8 мкмоль. Одновременно с желтухой был неустойчивый стул. В копрограмме был нейтральный жир (++) и слизь (+). В посеве кала был выделен золотистый стафилококк, проводилось лечение ампициллином внутрь, затем стафилококковый фаг, бифидумбактерин. В 1-месячном возрасте неврологом установлен диагноз перинатального поражения ЦНС, гипоксическо-ишемического генеза, гипертензионный синдром.

В 2 месяца - повторный высев из кала золотистого стафилококка в титре 10 5 и грибы рода Candida albicans в титре 10 4 . Обследование на ВУИ не проводилось. Назначалось лечение хилак-форте.

К 6 мес. возраста были отмечены изменения в крови: гемоглобин - 112 г/л, эритроциты - 4,2*10 12 /л, лейкоциты - 7,8*10 9 /л, сегментоядерные нейтрофилы - 12%, лимфоциты - 67%, моноциты - 12%, эозинофилы - 8%, базофилы - 1%, СОЭ - 3 мм/час. В повторных анализах крови во 2 полугодии продолжала выявляться нейтропения. Консультирован гематологом, установлен диагноз доброкачественной нейтропении детского возраста.

В 10 мес. в анализе крови выявлена анемия (гемоглобин - 107 г/л, эритроциты - 3,81*10 12 /л, цветовой показатель - 0,84, тромбоциты - 280.000, сегментоядерные нейтрофилы - 11%, лимфоциты - 76%, моноциты - 90%, эозинофилы - 3%, базофилы - 1%). Гематологом назначено лечение сорбифером, курс 1 месяц.

В 1 год в анализе кала на дисбактериоз выявлен дефицит бифидо- и лактофлоры, рост Staph. aureus 10 5 и грибы рода Candida alb. 10 5 .

Осмотрен ортопедом: отмечено ограниченное отведение бедер. В 1 год на УЗИ органов брюшной полости определялся перегиб в области шейки желчного пузыря, холестаз.

Осмотрен генетиком, диагностирована недифференцированная дисплазия соединительной ткани с поражением костно-мышечной системы.

В 1г.5мес. перенес острый энтероколит неуточненной этиологии, госпитализировался в стационар на 10 дней, получал лечение энтеролом и метронидазолом.

В течение 1,5 лет переносит частые ОРВИ с повышением t 0 до 38,8 0 в течение 3-4 дней и катаральными явлениями.

Объективные данные при последней госпитализации: отмечались явления назофарингита в течение 5 дней, лихорадка до 39 0 С 2 дня, кожные покровы без сыпи. При осмотре - гиперемия зева и увеличение подчелюстных, передних и заднешейных лимфоузлов, стул учащенный до 3 раз в сутки, с 5 дня лечения - оформленный. ЛОР-врачом диагностирован хронический тонзиллит и аденоидит, в фазе обострения.

Обследование: В мазке из зева - высев гемолитического стрептококка. Посевы на патогенную кишечную флору отрицательные. ИФА на ротавирус - отрицательный. РНГА с кишечными диагностикумами - отрицательные.

Анализ крови при поступлении от 05.05.07: гемоглобин 104 г/л, эритроциты - 3,7*10 12 /л, цветовой показатель - 0,85, лейкоциты - 6,4*10 9 /л, палочкоядерные - 4%, сегментоядерные - 72%, лимфоциты - 18%, моноциты - 4%, эозинофилы - 2%, СОЭ - 4 мм/час.

Гемограммы в динамике: от 09.05.07 - гемоглобин - 109 г/л, эритроциты - 3,4*10 12 /л, лейкоциты - 7,8*10 9 /л, палочкоядерные - 19%, сегментоядерные - 42%, лимфоциты - 28% (широкоплазменные лимфоциты), моноциты - 8%, плазматические клетки - 1%, эозинофилы - 2%, СОЭ - 13 мм/час. В дальнейшем - красная кровь оставалась без динамики, число лейкоцитов не изменялось, нарастал лимфоцитоз до 43% (широкоплазменные формы) и число моноцитов до 12%, СОЭ повысилась до 20 мм/час.

Анализ мочи без отклонений от нормы (5-кратно).

В биохимическом анализе крови - умеренная гипоальбуминемия, печеночные тесты - в норме.

Анализ крови от 08.05.07: ИФА с микоплазменным АГ - IgM и IgG - отрицательные, с герпес-вирусами IgM и IgG отрицательные, анти-ЦМВ - IgM - отрицательный, анти-ЦМВ IgG - положительный, с хламидийным антигеном (хламидия пневмонии) - IgG в титре 1:80 (хламидия trachomatis) - IgG - отрицательные. Маркеры ДНК-ЦМВ в моче не найдены.

Реакция Гофф-Бауэра от 07.05.07 - отрицательная.

Анализ крови на ИФА на антигены вируса Эпштейна-Барр от 12.05. и 14.05.07: анти-ВЭБ IgM - отрицательный, IgGEA - положительный и IgGNA - положительный (>0,5 ед.). Совокупность данного анализа свидетельствовала о поздней первичной (мононуклеозной) инфекции.

Таким образом, на основе ретроспективной оценки анамнеза ребенка становится ясным, что у пациента, инфицированного с рождения вирусом цитомегалии и хламидиями, в течение первого и второго года жизни инфекция персистировала и как следствие - была пролонгированная желтуха, наблюдалось поражение органов дыхания в виде «масок» многократных ОРВИ и кишечника с эпизодами дисфункций, формированием дисбактериоза и иммунодефицитного состояния. Поражение ЦНС зарегистрировано неврологом в ранние сроки (в возрасте 1 месяца). В пользу вирусной персистенции свидетельствовал постоянный лимфоцитоз и как следствие - нейтропения, что очень часто недооценивается консультантами-гематологами и не назначается вирусологическое тестирование пациентов. После 2 лет на фоне персистирующей хламидийно-цитомегаловирусной инфекции наслоилась постнатальная инфекция ВЭБ, что в совокупности у ослабленного ребенка в дальнейшем может вызвать персистирующую микст-инфекцию (ЦМВ + хламидия + ВЭБ).

Нельзя не обратить внимание на отсутствие настороженности у педиатров даже при столь неблагополучном пренатальном анамнезе на возможность внутриутробной или перинатальной инфекции у ребенка как в первые недели, так и в последующие месяцы его жизни.

После проведенного обследования больному была назначена комплексная терапия (ликопид + виферон) в сочетании с пробиотиком (бифиформ).

Вирус Эпштейна-Барр относят к герпетическим вирусам. Он может длительно не вызывать патологий. Чтобы определить иммунный статус организма, потребуется исследовать кровь на иммуноглобулины.

Вирус Эпштейна-Барр обитает внутри почти каждого человека. Активизировавшись, он становится причиной разных болезней. Анализ на вирус эпштейна барра назначают при специфических жалобах пациента и проявлении характерных симптомов. Некоторые врачи советуют также обследоваться по этому вопросу в период планирования . Для определения вируса необходима комплексная диагностика.

Используют разные виды обследований на эпштейн барра, или коротко, ВЭБ. Так, метод ПЦР разработан для того, чтобы выявить наличие ДНК вируса, иммуноферментный анализ (серологические реакции) способен определить тип антител к вирусу, а исследовав кровь, можно наблюдать изменения различных значимых показателей. На основании полученной информации в совокупности с клиническими симптомами врач сможет определить проблему и при необходимости назначить лечение.

Показания к проведению анализа

Существуют следующие основания, на которых пациенту назначают анализ на вирус эпштейна барра:

• слабая иммунная система;
• увеличенные лимфоузлы (подчелюстные, на затылке, под подбородком);
• лейкопения;
• недавно перенесенная ОРВИ, которая сопровождалась лихорадкой с температурой до 40 градусов;
• обнаружение в крови характерных для инфекции частичек – атипичных мононуклеаров;
• Появление симптомов развития инфекционного мононуклеоза – патологии, которую ВЭБ провоцирует чаще всего.

Когда говорят о слабой иммунной системе, речь идёт о состоянии, которое наблюдается у людей с ВИЧ, вследствие химиотерапии, терапии после пересадки органов и т.п.

Основные исследования, которые могут показать наличие вируса, – это иммуноферментный анализ и ПЦР.

Иммуноферментный анализ

Это исследование, определяющее в крови содержание иммуноглобулинов – это особые антитела к вирусным антигенам. Обычно выявляют соединения типов IgG и IgM.

Их обнаруживают при помощи исследования сыворотки крови. В остром периоде инфекции иммуноглобулины появляются быстро, поэтому в этот момент можно сделать единичный забор материала для анализа и получить довольно точные результаты.

Это исследование помогает определить наличие иммунитета или восприимчивости обследуемого человека к вирусу Эпштейна-Барра.

ПЦР диагностика

Если провести ПЦР анализ, вирус эпштейна барр реально обнаружить, даже когда его содержание в организме невелико. Суть этого метода заключается в поиске ДНК вируса. Для анализа берут образцы биоматериалов:

• крови (лейкоцитарной массы);
• мокроты;
• мочи;
• слюны;
• соскоба эпителия из уретрального и цервикального каналов;
• околоплодных вод.

Однако чаще всего для этого теста используют кровь из вены. Оценка результатов анализа исходит из того, оказались они положительными или отрицательными. Положительный констатирует наличие возбудителя, а отрицательный, соответственно, его отсутствие.

Минус ПЦР в том, что этот анализ результативен только на этапе острой инфекции. Если заболевание уже появлялось раньше или существует в хронической форме, ПЦР не назначают.

Актуален анализ при необходимости определить ВЭБ у новорожденных. Это связано с неэффективностью в этот период серологических реакций из-за несформированной иммунной системы ребенка.

Кровь на вирус эпштейн барра для ПЦР и иммуноферментного анализа лучше сдавать натощак, при этом накануне отказаться от употребления жирной пищи.

Косвенные анализы на вирус Эпштейн-Барра

Существуют и так называемые косвенные анализы для определения этой инфекции. С их помощью лечащий врач сможет увидеть полную картину состояния пациента. К таким исследованиям относятся общий и биохимический анализ крови, а также исследование иммунного статуса.

Общий анализ может характерные для ВЭБ увеличение количества лимфоцитов и тромбоцитов, а также снижение уровня эритроцитов и понижение гемоглобина.

Биохимический анализ способен показывать состояние внутренних органов и систем. В частности, патологии печени и селезенки не редкое явление при размножении вируса Эпштейна Барра.

Однако эти результаты являются лишь вспомогательными. Например, если сдать кровь на второй неделе заболевания, обнаружится до 20% атипичных мононуклеаров. Но подобные признаки характерны для ОРВИ, инфекционного гепатита и других болезней.

Исследование иммунного статуса у людей с ВЭБ выявляет изменение функции и содержания специфических лимфоцитов, дисиммуноглобулинемию и прекращение выработки иммуноглобулина G. Эти результаты анализов демонстрируют, что иммунная система не способна контролировать размножение вируса.

Какие существуют антитела к вирусу Эпштейн-Барра

По мере распрострнения инфекции по организму накапливаются : ядерный (ЕВNA, от него зависит размножение инфекции), капсидный (VCA) и мембранный.

Антигены провоцируют образование особых антител. Исследование их помогает различить, на каком этапе находится болезнь. Именно анализ на антитела к вирусу во взрослом возрасте является точным способом определить, как развивается инфекция.

Антитела к антигену вирусного капсида

Антитела IgM к антигену вирусного капсида (оболочки) появляются в начале острой инфекции. Спустя месяц-полтора их уже не находят. Но они снова могут возникнуть в случае рецидива.

Антитела типа IgG появляются у заболевших почти сразу после исчезновения предыдущих антител и навсегда остаются в организме. Антитела IgG к раннему антигену обнаруживают в первые две недели болезни, а спустя 3-4 месяца они пропадают.

Антитела к ядерному антигену

Наличие антител IgG к ядерному антигену свидетельствует, что раньше пациент уже был заражен вирусом. Эти иммуноглобулины образуются спустя приблизительно полгода после начала заболевания.

Расшифровка анализа на вирус Эпштейна-Барр

Расшифровка анализа связана с тем, какая норма пороговых значений установлена в конкретной лаборатории.

Если по результатам исследования уровень антител к вирусу оказался ниже установленного значения, это означает, что инфекции не обнаружено. Когда уровень антител к вирусу выше, чем норма, считается, что ВЭБ диагностирован.

Если было проведено исследование для обнаружения инфекции, и результат по анти-IgG-VCA оказался положительным, а у пациента нет, значит он бессимптомный вирусоноситель. Обнаружение анти-IgG-ЕА означает протекание в организме инфекции хронической.

Схема – Интерпретация результатов анализов на ВЭБ

Необходимо помнить, что для расшифровки результатов необходимо учитывать показатели, выявленные при проведении других анализов.

Заключение

Правильно поставить диагноз и определиться с лечением болезни врач может только после тщательного обследования пациента. Чтобы выявить или исключить ВЭБ, необходимо сдать несколько анализов, которые помогут увидеть полную клиническую картину. Обычно их делают в лабораториях. Некоторые из таких диагностических организаций работают даже в воскресенье и выдают результат через 3-4 дня.

Какие заболевания могут вызвать вирус Эпштейна-Барра? Какие симптомы типичны для ВЭБ-инфекции?

Существуют ли строго специфичные для ВЭБ изменения лабораторных показателей?

Что включает в себя комплексная терапия ВЭБ-инфекции?

В последние годы наблюдается рост числа больных, страдающих хроническими рецидивирующими инфекциями, которые во многих случаях сопровождаются выраженным нарушением общего самочувствия и целым рядом терапевтических жалоб. Наиболее широко распространены в клинической практике (чаще вызывается Herpes Simplex I), (Herpes zoster) и (чаще вызывается Herpes simplex II); в трансплантологии и гинекологии часто встречаются заболевания и синдромы, вызванные цитомегаловирусом (Cytomegalovirus). Однако о хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), и ее формах врачи общей практики осведомлены явно недостаточно.

ВЭБ был впервые выделен из клеток лимфомы Беркетта 35 лет назад. Вскоре стало известно, что вирус может вызывать у человека острый и . В настоящее время установлено, что ВЭБ ассоциирован с целым рядом онкологических, преимущественно лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний (классические , и др.). Кроме того, ВЭБ может вызывать хронические манифестные и стертые формы заболевания, протекающие по типу хронического мононуклеоза . Вирус Эпштейна—Барр относится к семейству герпес-вирусов, подсемейство гамма-герпес-вирусов и род лимфокриптовирусов, содержит две молекулы ДНК и обладает способностью, как и другие вирусы этой группы, пожизненно персистировать в организме человека . У части больных на фоне иммунной дисфункции и наследственной предрасположенности к той или иной патологии ВЭБ может вызывать различные заболевания, о которых упоминалось выше. ВЭБ инфицирует человека, проникая через интактные эпителиальные слои путем трансцитоза в нижележащую лимфоидную ткань миндалин, в частности В-лимфоциты . Проникновение ВЭБ в В-лимфоциты осуществляется через рецептор этих клеток CD21 — рецептор к С3d-компоненту комплемента. После инфицирования число пораженных клеток увеличивается посредством вирус-зависимой клеточной пролиферации. Инфицированные В-лимфоциты могут значительное время находиться в тонзиллярных криптах, что позволяет вирусу выделяться во внешнюю среду со слюной.

С инфицированными клетками ВЭБ распространяется по другим лимфоидным тканям и периферической крови. Созревание В-лимфоцитов в плазматические клетки (что происходит в норме при их встрече с соответствующим антигеном, инфектом) стимулирует размножение вируса, а последующая гибель (апоптоз) этих клеток приводит к выделению вирусных частиц в крипты и слюну. В инфицированных вирусом клетках возможно два вида размножения: литический, то есть приводящий к гибели, лизису, клетки-хозяина, и латентный, когда число вирусных копий небольшое и клетка не разрушается. ВЭБ может длительно находиться в В-лимфоцитах и эпителиоцитах назофарингеальной области и слюнных желез. Кроме того, он способен инфицировать другие клетки: Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов . В ядре клетки-хозяина ДНК ВЭБ может формировать кольцевую структуру — эписому, либо встраиваться в геном, вызывая хромосомные нарушения .

При острой или активной инфекции преобладает литическая репликация вируса.

Активное размножение вируса может происходить в результате ослабления иммунологического контроля, а также стимуляции размножения клеток, инфицированных вирусом под действием целого ряда причин: острой бактериальной или вирусной инфекции, вакцинации, стрессов и др.

По данным большинства исследователей, сегодня примерно 80—90% населения инфицировано ВЭБ. Первичная инфекция чаще возникает в детском или молодом возрасте. Пути передачи вируса различны: воздушно-капельный, контактно-бытовой, трансфузионный, половой, трансплацентарный. После заражения ВЭБ репликация вируса в организме человека и формирование иммунного ответа могут протекать бессимптомно либо проявляться в виде незначительных признаков ОРВИ. Но при попадании большого количества инфекта и/или наличии в данный период значимого ослабления иммунной системы у пациента может развиться картина инфекционного мононуклеоза. Возможно несколько вариантов исхода острого инфекционного процесса:

• выздоровление (ДНК вируса можно выявить только при специальном исследовании в единичных В-лимфоцитах или эпителиальных клетках);
• бессимптомное вирусоносительство или латентная инфекция (вирус определяется в слюне или лимфоцитах при чувствительности метода ПЦР 10 копий в пробе);
• хроническая рецидивирующая инфекция: а) хроническая активная ВЭБ-инфекция по типу хронического инфекционного мононуклеоза; б) генерализованная форма хронической активной ВЭБ-инфекции с поражением ЦНС, миокарда, почек и др.; в) ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром; г) стертые или атипичные формы ВЭБ-инфекции: длительный субфебрилитет неясного генеза, клиника — рецидивирующие бактериальные, грибковые, часто микст-инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта, и другие проявления;
• развитие онкологического (лимфопролиферативного) процесса (множественные поликлональные , назофарингеальная карцинома, лейкоплакии языка и слизистых ротовой полости, и кишечника и др.);
• развитие аутоиммунного заболевания — , и др. (следует отметить, что две последние группы заболеваний могут развиваться через большой промежуток времени после инфицирования);
• согласно результатам исследований нашей лаборатории (и на основании ряда зарубежных публикаций), мы сделали вывод, что ВЭБ может играть важную роль в возникновении .

Ближайший и отдаленный прогноз для больного с острой инфекцией, вызванной ВЭБ, зависит от наличия и степени выраженности иммунной дисфункции, генетической предрасположенности к тем или иным ВЭБ-ассоциированным заболеваниям (см. выше), а также от наличия ряда внешних факторов (стрессы, инфекции, операционные вмешательства, неблагоприятное воздействие окружающей среды), повреждающих иммунную систему. Было обнаружено, что ВЭБ обладает большим набором генов, дающим ему возможность в определенной мере ускользать от иммунной системы человека. В частности, ВЭБ вырабатывает белки — аналоги ряда человеческих интерлейкинов и их рецепторов, изменяющих иммунный ответ . В период активного размножения вирус продуцирует ИЛ-10-подобный белок, который подавляет Т-клеточный иммунитет, функцию цитотоксических лимфоцитов, макрофагов, нарушает все этапы функционирования естественных киллеров (то есть важнейших систем противовирусной защиты). Другой вирусный белок (BI3) также может подавлять Т-клеточный иммунитет и блокировать активность клеток-киллеров (через подавление интерлейкина-12). Еще одно свойство ВЭБ, как и других герпес-вирусов, высокая мутабельность, позволяет ему на определенное время избегать воздействия специфических иммуноглобулинов (которые были наработаны к вирусу до его мутации) и клеток иммунной системы хозяина. Таким образом, размножение ВЭБ в организме человека может явиться причиной усугубления (возникновения) вторичного иммунодефицита.

Клинические формы хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр

Хроническая активная ВЭБ-инфекция (ХА ВЭБИ) характеризуется длительным рецидивирующим течением и наличием клинических и лабораторных признаков вирусной активности . Пациентов беспокоят слабость, потливость, нередко — боли в мышцах и суставах, наличие кожных высыпаний, кашель, затрудненное носовое дыхание, дискомфорт в горле, боли, тяжесть в правом подреберье, прежде нехарактерные для данного больного головные боли, головокружение, эмоциональная лабильность, депрессивные расстройства, нарушение сна, снижение памяти, внимания, интеллекта. Часто наблюдаются субфебрильная температура, увеличение лимфоузлов, гепатоспленомегалия различной степени выраженности. Нередко эта симптоматика имеет волнообразный характер. Иногда больные описывают свое состояние как хронический грипп.

У значительной части больных с ХА ВЭБИ наблюдается присоединение других герпетических, бактериальных и грибковых инфекций ( , воспалительные заболевания верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта).

ХА ВЭБИ характеризуется лабораторными (косвенными) признаками вирусной активности, а именно относительным и абсолютным лимфомоноцитозом, наличием атипичных мононуклеаров, реже моноцитозом и лимфопенией, в ряде случаев анемией и тромбоцитозом. При исследовании иммунного статуса у больных ХА ВЭБИ наблюдаются изменение содержания и функции специфических цитотоксических лимфоцитов, естественных киллеров, нарушение специфического гуморального ответа (дисиммуноглобулинемия, длительное отсутствие наработки иммуноглобулина G (IgG) или так называемое отсутствие сероконверсии к позднему нуклеарному антигену вируса — EBNA, что отражает несостоятельность иммунологического контроля размножения вируса. Кроме того, по нашим данным, более чем у половины больных снижена способность к стимулированной продукции интерферона (ИФН), повышено содержание сывороточного ИФН, имеют место дисиммуноглобулинемия, нарушение авидности антител (их способности прочно связываться с антигеном), уменьшено содержания DR+лимфоцитов, нередко повышены показатели циркулирующих иммунных комплексов и антител к ДНК.

У лиц с выраженной иммунной недостаточностью возможно возникновение генерализованных форм ВЭБ-инфекции с поражением центральной и периферической нервной систем (развитие , энцефалита, мозжечковой атаксии, полирадикулоневритов), а также с поражением других внутренних органов (развитие , лимфоцитарного интерстициального пневмонита, тяжелых форм ). Генерализованные формы ВЭБ-инфекции нередко заканчиваются летальным исходом .

ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром характеризуется развитием анемии или панцитопении. Часто сочетается с ХА ВЭБИ, инфекционным мононуклеозом и лимфопролиферативными заболеваниями. В клинической картине преобладают интермиттирующая лихорадка, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия, панцитопения или выраженная анемия, печеночная дисфункция, коагулопатия. Гемофагоцитарный синдром, развивающийся на фоне инфекционного мононуклеоза, характеризуется высокой летальностью (до 35%). Вышеописанные изменения объясняют гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ1 и ряда других) Т-клетками, инфицированными вирусом. Эти цитокины активируют систему фагоцитов (размножение, дифференцировку и функциональную активность) в костном мозге, периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах. Активированные моноциты и гистиоциты начинают поглощать клетки крови, что приводит к их разрушению. Более тонкие механизмы этих изменений находятся в стадии изучения.

Стертые варианты хронической ВЭБ-инфекции

По нашим данным, ХА ВЭБИ нередко протекает стерто или под масками других хронических заболеваний.

Можно выделить две наиболее часто встречающиеся формы латентной вялой ВЭБ-инфекции. В первом случае больных беспокоит длительный субфебрилитет неясного генеза, слабость, боли в периферических лимфоузлах, миалгии, артралгии. Характерна также волнообразность симптоматики . У другой категории больных помимо вышеописанных жалоб имеют место маркеры вторичного иммунодефицита в виде ранее нехарактерных для них частых инфекций дыхательных путей, кожи, желудочно-кишечного тракта, гениталий, которые на фоне терапии полностью не проходят или же быстро рецидивируют. Наиболее часто в анамнезе этих пациентов имеют место длительные стрессовые ситуации, чрезмерные психические и физические перегрузки, реже — увлечение голоданием, модными диетами и т. д. Нередко вышеописанное состояние развивалось после перенесенной ангины, ОРЗ, гриппоподобного заболевания. Характерными для этого варианта инфекции также являются устойчивость и длительность симптоматики — от шести месяцев до 10 и более лет. При повторных обследованиях обнаруживают ВЭБ в слюне и/или лимфоцитах периферической крови. Как правило, повторные углубленные обследования, проводимые у большинства этих пациентов, не позволяют обнаружить других причин длительного субфебрилитета и развития вторичного иммунодефицита.

Очень важен для постановки диагноза ХА ВЭБИ является и тот факт, что в случае устойчивого подавления вирусной репликации удается достичь длительной ремиссии у большинства пациентов. Диагностика ХА ВЭБИ затруднена из-за отсутствия специфических клинических маркеров заболевания. Определенный «вклад» в гиподиагностику вносит и недостаточная информированность практических врачей о данной патологии. Тем не менее, учитывая прогрессирующий характер ХА ВЭБИ, а также серьезность прогноза (риск развития лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний, высокая летальность при развитии гемофагоцитарного синдрома), при подозрении на ХА ВЭБИ необходимо проводить соответствующее обследование. Наиболее характерный клинический симптомокомплекс при ХА ВЭБИ — это длительный субфебрилитет, слабость и снижение работоспособности, боли в горле, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, печеночная дисфункция, психические нарушения. Важным симптомом является отсутствие полного клинического эффекта от проведения общепринятой терапии астенического синдрома, общеукрепляющей терапии, а также от назначения антибактериальных препаратов.

При проведении дифференциальной диагностики ХА ВЭБИ в первую очередь следует исключить следующие заболевания:

• другие внутриклеточные, в том числе вирусные инфекции: ВИЧ, вирусные гепатиты, цитомегаловирусную инфекцию, токсоплазмоз и др.;
• ревматические заболевания, в том числе и ассоциированные с ВЭБ-инфекцией;
• онкологические заболевания.

Лабораторные исследования в диагностике ВЭБ-инфекции

• Клинический анализ крови: могут наблюдаться незначительный лейкоцитоз, лимфомоноцитоз с атипичными мононуклеарами, в ряде случаев гемолитическая анемия вследствие гемофагоцитарного синдрома или аутоиммунная анемия, возможно, тромбоцитопения или тромбоцитоз.
• Биохимический анализ крови: выявляются повышение уровня трансаминаз, ЛДГ и других ферментов, белков острой фазы, таких, как СРБ, фибриноген и др.

Как уже упоминалось выше, все перечисленные изменения не являются строго специфичными для ВЭБ-инфекции (их можно обнаружить и при других вирусных инфекциях).

• Иммунологическое обследование: желательно оценить основные показатели противовирусной защиты: состояние системы интерферона, уровень иммуноглобулинов основных классов, содержание цитотоксических лимфоцитов (CD8+), Т-хелперов (CD4+).

По нашим данным, в иммунном статусе при ВЭБ-инфекции встречаются два вида изменений: повышенная активность отдельных звеньев иммунной системы и/или дисбаланс и недостаточность других. Признаками напряженности противовирусного иммунитета могут быть повышенные уровни ИФН в сыворотке крови, IgА, IgМ, IgЕ, ЦИК, нередко — появление антител к ДНК, повышение содержания естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+) и/или цитотоксических лимфоцитов (CD8+). Система фагоцитов может быть активирована.

В свою очередь, иммунная дисфункция/недостаточность при этой инфекции проявляется снижением способности к стимулированной продукции ИФН альфа и/или гамма, дисиммуноглобулинемией (снижение содержания IgG, реже IgА, повышение содержания Ig М), снижением авидности антител (их способности прочно связываться с антигеном), снижением содержания DR+лимфоцитов, CD25+ лимфоцитов, то есть активированных Т-клеток, уменьшением числа и функциональной активности естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), снижением функциональной активности фагоцитов и/или изменением (извращением) их реакции на стимулы, в том числе на иммунокорректоры.

• Серологические исследования: повышение титров антител (АТ) к антигенам (АГ) вируса является критерием наличия инфекционного процесса в настоящее время или свидетельством контакта с инфекцией в прошлом. При острой ВЭБ-инфекции, в зависимости от стадии болезни, в крови определяются разные классы АТ к АГ вируса, происходит смена «ранних» АТ на «поздние».

Специфические IgM-АТ появляются в острой фазе заболевания или в период обострения и через четыре-шесть недель, как правило, исчезают. IgG-АТ к ЕА (ранние) также появляются в острой фазе, являются маркерами активной репликации вируса и при выздоровлении снижаются за три-шесть месяцев. IgG-АТ к VCA (ранние) определяются в остром периоде с максимумом ко второй-четвертой неделе, затем их количество снижается, и пороговый уровень сохраняется длительное время. IgG-АТ к EBNA выявляются спустя два — четыре месяца после острой фазы, и их выработка сохраняется в течение всей жизни.

По нашим данным, при ХА ВЭБИ более чем у половины больных в крови определяются «ранние» IgG-АТ, в то время как специфические IgM-АТ определяются значительно реже, при этом содержание поздних IgG-АТ к EBNA колеблется в зависимости от стадии обострения и состояния иммунитета.

Надо отметить, что проведение серологического исследования в динамике помогает в оценке состояния гуморального ответа и эффективности противовирусной и иммунокорригирующей терапии.

• ДНК-диагностика ХА ВЭБИ. С помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) определение ДНК ВЭБ проводят в различных биологических материалах: слюне, сыворотке крови, лейкоцитах и лимфоцитах периферической крови. При необходимости проводят исследование в биоптатах печени, лимфоузлов, слизистой кишечника и т. д. Метод ПЦР-диагностики, характеризующийся высокой чувствительностью, нашел применение во многих областях, например в криминалистике: в частности, в тех случаях, когда необходимо идентифицировать минимальные следовые количества ДНК.

Использование данного метода в клинической практике для выявления того или иного внутриклеточного агента из-за слишком высокой его чувствительности нередко затруднено, так как нет возможности отличить здоровое носительство (минимальное количество инфекта) от проявлений инфекционного процесса с активным размножением вируса. Поэтому для клинических исследований используют ПЦР-методику с заданной, более низкой чувствительностью. Как показали наши исследования, применение методики с чувствительностью 10 копий в пробе (1000 ГЭ/мл в 1 мл образца) позволяет выявлять здоровых носителей ВЭБ, в то время как снижение чувствительности метода до 100 копий (10000 ГЭ/мл в 1 мл образца) дает возможность диагностировать лиц с клинико-иммунологическими признаками ХА ВЭБИ.

Мы наблюдали больных с наличием клинических и лабораторных данных (в том числе результатов серологических исследований), характерных для вирусной инфекции, у которых при первичном обследовании анализ на ДНК ВЭБ в слюне и клетках крови был отрицательным. Важно отметить, что в этих случаях нельзя исключить репликацию вируса в желудочно-кишечном тракте, костном мозге, коже, лимфоузлах и др. Только повторное обследование в динамике может подтвердить или исключить наличие или отсутствие ХА ВЭБИ.

Таким образом, для постановки диагноза ХА ВЭБИ помимо проведения общеклинического обследования необходимы исследование иммунного статуса (противовирусного иммунитета), ДНК, диагностика инфекции в различных материалах в динамике, серологические исследования (ИФА).

Лечение хронической Эпштейн—Барр-вирусной инфекции

В настоящее время общепринятых схем лечения ХА ВЭБИ не существует. Однако современные представления о влиянии ВЭБ на организм человека и данные об имеющемся риске развития серьезных, нередко фатальных заболеваний показывают необходимость проведения терапии и диспансерного наблюдения у больных, страдающих ХА ВЭБИ.

Данные литературы и опыт нашей работы позволяют дать патогенетически обоснованные рекомендации по терапии ХА ВЭБИ. В комплексном лечении данного заболевания используют следующие препараты:

• , в ряде случаев в сочетании с индукторами ИФН — (создание антивирусного состояния незараженных клеток, подавление размножения вируса, стимуляция естественных киллеров, фагоцитов);
• аномальные нуклеотиды (подавляют размножение вируса в клетке);
• иммуноглобулины для внутривенного введения (блокада «свободных» вирусов, находящихся в межклеточной жидкости, лимфе и крови);
• аналоги тимических гормонов (способствуют функционированию Т-звена, кроме того, стимулирует фагоцитоз);
• глюкокортикоиды и цитостатики (уменьшают репликацию вируса, воспалительную реакцию и повреждение органов).

Другие группы лекарств, как правило, играют вспомогательную роль.

До начала лечения желательно обследовать членов семьи больного на предмет выделения вирусов (со слюной) и возможности повторного инфицирования пациента, при необходимости подавление вирусной репликации проводят и у членов семьи.

• Объем терапии больных с хронической активной ВЭБ-инфекцией (ХА ВЭБИ) может быть различным, в зависимости от длительности заболевания, тяжести состояния и иммунных расстройств. Лечение начинают с назначения антиоксидантов и проведения детоксикации. В среднетяжелых и тяжелых случаях начальные этапы терапии желательно проводить в условиях стационара.

Препаратом выбора является интерферон-альфа, в среднетяжелых случаях назначаемый в виде монотерапии . Хорошо зарекомендовал себя (в том, что касается биологической активности и переносимости) отечественный рекомбинантный препарат реаферон, при этом стоимость его существенно ниже, чем у зарубежных аналогов. Используемые дозы ИФН-альфа различаются в зависимости от веса, возраста, переносимости препарата. Минимальные дозы — 2 млн. ЕД в сутки (по 1 млн. ЕД два раза в день внутримышечно), первую неделю ежедневно, затем три раза в неделю в течение трех-шести месяцев. Оптимальные дозы — 4-6 млн. ЕД (по 2—3 млн. ЕД два раза в день).

ИФН-альфа, как провоспалительный цитокин, может вызвать гриппоподобную симптоматику (лихорадка, головные боли, головокружение, миалгии, артралгии, вегетативные расстройства — изменение АД, ЧСС, реже диспептические явления).

Выраженность указанных симптомов зависит от дозы и индивидуальной переносимости препарата. Это преходящие симптомы (исчезают через 2—5 дней от начала лечения), и часть из них контролируется назначением нестероидных противовоспалительных средств. При лечении препаратами ИФН-альфа могут возникать обратимые тромбоцитопения, нейтропения, кожные реакции (зуд, сыпи разнообразного характера), редко — алопеция. Длительное применение ИФН-альфа в больших дозах может привести к иммунной дисфункции, клинически проявляющейся фурункулезом, другими гнойничковыми и вирусными поражениями кожи.

В среднетяжелых и тяжелых случаях, а также при неэффективности препаратов ИФН-альфа к лечению необходимо подключать аномальные нуклеодиты — валацикловир (валтрекс), ганцикловир (цимевен) или фамцикловир (фамвир).

Курс лечения аномальными нуклеотидами должен составлять не менее 14 дней, первые семь дней желательно внутривенное введение препарата.

В случаях тяжелого течения ХА ВЭБИ в комплексную терапию включают также препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения в дозе 10—15 г. При необходимости (по результатам иммунологического обследования) — назначают иммунокорректоры с Т-активирующей способностью или замещающие тимические гормоны (тимоген, иммунофан, тактивин, и др.) в течение одного-двух месяцев с постепенной отменой или переходом на поддерживающие дозы (два раза в неделю).

Лечение ВЭБ-инфекции необходимо проводить под контролем клинического анализа крови (один раз в 7—14 дней), биохимического анализа (один раз в месяц, при необходимости чаще), иммунологического исследования — через один-два месяца.

• Лечение больных с генерализованной ВЭБ-инфекцией проводится в стационаре, совместно с невропатологом.

К противовирусной терапии препаратами ИФН-альфа и аномальными нуклеотидами в первую очередь подключают системные кортикостероиды в дозах: парентерально (в пересчете на преднизолон) 120-180 мг в сутки, или 1,5-3 мг/кг, возможно использование пульс-терапии метипредом 500 мг в/в капельно, или внутрь по 60-100 мг в сутки. Внутривенно вводят плазму и/или препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения. При выраженной интоксикации показаны введение детоксицирующих растворов, плазмаферез, гемосорбция, назначение антиоксидантов. В тяжелых случаях применяют цитостатики: этопозид, циклоспорин (сандиммун или консупрен).

• Лечение больных ВЭБ-инфекцией, осложненной ГФС, необходимо проводить в стационаре. Если ведущим в клинической картине и прогнозе жизни является ГФС, терапию начинают с назначения больших доз кортикостероидов (блокада продукции провоспалительных цитокинов и фагоцитарной активности), в наиболее тяжелых случаях с цитостатиками (этопозид, циклоспорин) на фоне применения аномальных нуклеотидов .
• Лечение больных с латентной стертой ВЭБ-инфекцией может проводиться амбулаторно; терапия включает назначение интерферона-альфа (возможно чередование с препаратами индукторов ИФН). При недостаточной эффективности подключают аномальные нуклеотиды, препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения; по результатам иммунологического обследования назначают иммунокорректоры (Т-активаторы). В случаях так называемого «носительства», или «бессимптомной латентной инфекции» с наличием специфического иммунного ответа на размножение вируса проводится наблюдение и лабораторный контроль (клинический анализ крови, биохимия, ПЦР-диагностика, иммунологическое обследование) через три-четыре месяца.

Лечение назначают при появлении клиники ВЭБ-инфекции или при формировании признаков ВИД.

Проведение комплексной терапии с включением указанных выше препаратов позволяет добиться ремиссии заболевания у части пациентов с генерализованной формой заболевания и при гемофагоцитарном синдроме. У больных со среднетяжелыми проявлениями ХА ВЭБИ и в случаях стертого течения заболевания эффективность терапии выше (70—80%) помимо клинического эффекта часто удается добиться подавления репликации вируса.

После подавления размножения вируса и получения клинического эффекта важно продлить ремиссию. Показано проведение санаторно-курортного лечения.

Больных следует информировать о важности соблюдения режима труда и отдыха, полноценного питания, ограничения/прекращения приема алкоголя; при наличии стрессовых ситуаций необходима помощь психотерапевта. Кроме того, при необходимости проводят поддерживающую иммунокорригирующую терапию.

Таким образом, лечение больных с хронической Эпштейн—Барр-вирусной инфекцией является комплексным, проводится под лабораторным контролем и включает применение препаратов интерферона-альфа, аномальных нуклеотидов, иммунокорректоров, заместительных иммунотропных препаратов, глюкокортикоидных гормонов, симптоматических средств.

Литература

1. Гурцевич В. Э., Афанасьева Т. А. Гены латентной инфекции Эпштейна-Барр (ВЭБ) и их роль в возникновении неоплазий // Русский журнал <ВИЧ/СПИД и родственные проблемы>. 1998; Т. 2, № 1: 68-75.
2. Дидковский Н. А., Малашенкова И. К., Тазулахова Э. Б. Индукторы интерферона — новый перспективный класс имммуномодуляторов // Аллергология. 1998. № 4. С. 26-32.
3. Егорова О. Н., Балабанова Р. М., Чувиров Г. Н. Значение антител к герпетическим вирусам, определяемых у больных с ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. 1998. № 70(5). С. 41-45.
4. Малашенкова И. К., Дидковский Н. А., Говорун В. М., Ильина Е. Н., Тазулахова Э. Б., Беликова М. М., Щепеткова И. Н. К вопросу о роли вируса Эпштейна-Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции.
5. Christian Brander and Bruce D Walker Modulation of host immune responses by clinically relevant human DNA and RNA viruses //Current Opinion in Microbiology 2000, 3:379-386.
6. Cruchley A. T., Williams D. M., Niedobitek G. Epstein-Barr virus: biology and disease // Oral Dis 1997 May; 3 Suppl 1: S153-S156.
7. Glenda C. Faulkner, Andrew S. Krajewski and Dorothy H. CrawfordA The ins and outs of EBV infction // Trends in Microbiology. 2000, 8: 185-189.
8. Jeffrey I. Cohen The biology of Epstein-Barr virus: lessons learned from the virus and the host // Current Opinion in Immunology. 1999. 11: 365-370.
9. Kragsbjerg P. Chronic active mononucleosis // Scand. J. Infect. Dis. 1997. 29(5): 517-518.
10. Kuwahara S., Kawada M., Uga S., Mori K. A case of cerebellar meningo-encephalitis caused by Epstein-Barr virus (EBV): usefulness of Gd-enhanced MRI for detection of the lesions // No To Shinkei. 2000. Jan. 52(1): 37-42.
11. Lekstron-Himes J. A., Dale J. K., Kingma D. W. Periodic illness assotiated with Epstein-Barr virus infection // Clin. Infect. Dis. Jan. 22(1): 22-27.
12. Okano M. Epstein-Barr virus infecion and its role in the expanding spectrum of human diseases // Acta Paediatr. 1998. Jan; 87(1): 11-18.
13. Okuda T., Yumoto Y. Reactive hemophagocytic syndromeresponded to combination chemotherapy with steroid pulse therapy // Rinsho Ketsueki. 1997. Aug; 38(8): 657-62.
14. Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. Interferon-alpha therapy for chronic active Epstein-Barr virus infection // Leuk. Res. 1997. Oct; 21(10): 941-50.
15. Yamashita S., Murakami C., Izumi Y. Severe chronic active Epstein- Barr virus infection accompanied by virus-associated hemophagocytic syndrome, cerebellar ataxia and encephalitis // Psychiatry Clin. Neurosci. 1998. Aug; 52(4): 449-52.

И. К. Малашенкова, кандидат медицинских наук

Н. А. Дидковский, доктор медицинских наук, профессор

Ж. Ш. Сарсания, кандидат медицинских наук

М. А. Жарова, Е. Н. Литвиненко, И. Н. Щепеткова, Л. И. Чистова, О. В. Пичужкина

НИИ физико-химической медицины МЗ РФ

Т. С. Гусева, О. В. Паршина

ГУНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, Москва

Клиническая иллюстрация случая хронической активной ВЭБ-инфекции с гемофагоцитарным синдромом

Больная И. Л., 33 лет, обратилась в лабораторию клинической иммунологии НИИ ФХМ 20.03.97 с жалобами на длительный субфебрилитет, выраженную слабость, потливость, боли в горле, сухой кашель, головные боли, одышку при движении, учащенное сердцебиение, нарушения сна, эмоциональную лабильность (повышенную раздражительность, обидчивость, плаксивость), забывчивость.

Из анамнеза: осенью 1996 года после тяжелой ангины (сопровождавшейся сильной лихорадкой, интоксикацией, лимфоаденопатией) возникли вышеуказанные жалобы, длительно сохранялись увеличение СОЭ, изменения лейкоцитарной формулы (моноцитоз, лейкоцитоз), была выявлена анемия. Амбулаторное лечение (антибиотикотерапия, сульфаниламиды, препараты железа и др.) оказалось неэффективным. Состояние прогрессивно ухудшалось.

При поступлении: t тела — 37,8°С, кожные покровы повышенной влажности, выраженная бледность кожи и слизистых. Лимфоузлы (подчелюстные, шейные, подмышечные) увеличены до 1-2 см, плотноэластической консистенции, болезненные, не спаяны с окружающими тканями. Зев гиперемирован, отечен, явления фарингита, миндалины увеличены, рыхлые, умеренно гиперемированы, язык обложен бело-серым налетом, гиперемирован. В легких дыхание с жестким оттенком, рассеянные сухие хрипы на вдохе. Границы сердца: левая увеличена на 0,5 см влево от среднеключичной линии, тоны сердца сохранены, короткий систолический шум над верхушкой, ритм неправильный, экстрасистолия (5—7 в мин), ЧСС — 112 в мин, АД — 115/70 мм рт ст. Живот вздут, умеренно болезненный при пальпации в правом подреберье и по ходу толстой кишки. По данным УЗИ органов брюшной полости, незначительное увеличение размеров печени и — в несколько большей степени — селезенки.

Из лабораторных анализов обращали на себя внимание нормохромная анемия со снижением Hb до 80 г/л с анизоцитозом, пойкилоцитозом, полихроматофилией эритроцитов; ретикулоцитоз, нормальное содержание сывороточного железа (18,6 мкм/л), отрицательная реакция Кумбса. Кроме того, наблюдались лейкоцитоз, тромбоцитоз и моноцитоз с большим количеством атипичных мононуклеаров, ускорение СОЭ. В биохимических анализах крови отмечались умеренное повышение трансаминаз, КФК. ЭКГ: ритм синусовый, неправильный, предсердная и желудочковая экстрасистолия, ЧСС до 120 в минуту. Электрическая ось сердца отклонена влево. Нарушение внутрижелудочковой проводимости. Снижение вольтажа в стандартных отведениях, диффузные изменения миокарда, в грудных отведениях наблюдались изменения, характерные для гипоксии миокарда. Также был существенно нарушен иммунный статус — повышено содержание иммуноглобулина М (IgМ) и снижено иммуноглобулинов А и G (IgА и IgG), наблюдалось преобладание продукции низкоавидных, то есть функционально неполноценных антител, дисфункция Т-звена иммунитета, повышение уровня сывороточного ИФН, снижение способности к продукции ИФН в ответ на многие стимулы.

В крови были повышены титры IgG-антител к ранним и поздним вирусным антигенам (VCA, EA EBV). При вирусологическом исследовании (в динамике) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в лейкоцитах периферической крови была обнаружена ДНК ВЭБ.

В эту и последующие госпитализации проводились углубленное ревматологическое обследование и онкологический поиск, были исключены также другие соматические и инфекционные заболевания.

Больной были поставлены следующие диагнозы: хроническая активная ВЭБ-инфекция, умеренная гепатоспленомегалия, очаговый миокардит, соматогенно обусловленная персистирующая ; вирусассоциированный гемофагоцитарный синдром. Иммунодефицитное состояние; хронический фарингит, бронхит смешанной вирусно-бактериальной этиологии; , энтерит, дисбиоз кишечной флоры.

Несмотря на проведенную беседу, от введения глюкокортикоидов и препаратов интерферона-альфа больная категорически отказалась. Было проведено лечение, включающее противовирусную терапию (виролекс внутривенно в течение недели, с переходом на зовиракс 800 мг 5 раз в день per os), иммунокорригирующую терапию (тимоген по схеме, циклоферон 500 мг по схеме, иммунофан по схеме), заместительную терапию (октагам по 2,5 г два раза внутривенно капельно), детоксикационные мероприятия (инфузии гемодеза, энтеросорбция), антиоксидантную терапию (токоферрол, аскорбиновая кислота), использовали препараты-метаболики (эссенциале, рибоксин), назначалась витаминотерапия (поливитамины с микроэлементами).

После проведенного лечения у больной нормализовалась температура, уменьшились слабость, потливость, улучшились некоторые показатели иммунного статуса. Однако полностью подавить репликацию вируса не удалось (ВЭБ продолжал определяться в лейкоцитах). Клиническая ремиссия продолжалась недолго — через полтора месяца наступило повторное обострение. При исследовании помимо признаков активации вирусной инфекции, анемии, ускорения СОЭ были выявлены высокие титры антител к сальмонелле. Проводилось амбулаторное лечение основного и сопутствующего заболевания. Тяжелое обострение началось в январе 1998 года после острого бронхита и фарингита. По данным лабораторных исследований, в этот период отмечались утяжеление анемии (до 76 г/л) и нарастание количества атипичных мононуклеаров в крови. Отмечалось нарастание гепатоспленомегалии, в мазке из зева найдены Chlamidia Trachomatis, золотистый стафилококк, стрептококк, в моче — Ureaplasma Urealiticum, в крови обнаружено существенное повышение титров антител к EBV, CMV, вирусу простого герпеса 1-го типа (HSV 1). Таким образом, у больной увеличивалось число сопутствующих инфекций, что также свидетельствовало о нарастании недостаточности иммунитета. Проводилась терапия индукторами интерферона, заместительная терапия Т-активаторами, антиоксидантами, метаболиками, длительная детоксикация. Заметный клинический и лабораторный эффект был достигнут к июню 1998 года, пациентке рекомендовано продолжить метаболическую, антиоксидантную, иммунозаместительную терапию (тимоген и др.). При повторном исследовании осенью 1998 года в слюне и лимфоцитах ВЭБ не определялся, хотя сохранялись умеренная анемия и иммунная дисфункция.

Таким образом, у больной И., 33 лет, острая ВЭБ-инфекция приняла хроническое течение, осложнилась развитием гемофагоцитарного синдрома. Несмотря на то что удалось достигнуть клинической ремиссии, больная нуждается в динамическом наблюдении с целью как контроля репликации ВЭБ, так и своевременной диагностики лимфопролиферативных процессов (учитывая высокий риск их развития).

Обратите внимание!

• ВЭБ был впервые выделен из клеток лимфомы Беркетта 35 лет назад.
• Вирус Эпштейна—Барр относится к семейству герпес-вирусов.
• Сегодня примерно 80—90% населения инфицировано ВЭБ.
• Размножение ВЭБ в организме человека может явиться причиной усугубления (возникновения) вторичного иммунодефицита.