Вирус гриппа — чемпион мутации
Ежегодно тяжелую форму гриппа переносят от трех до пяти миллионов человек, до 500 тысяч из которых умирают от самого гриппа или его осложнений (по данным ВОЗ ). Прививки от гриппа, конечно, существенно снижают вероятность заболеть. Однако

в отличие от таких болезней, как корь или туберкулез, иммунитет к которым вырабатывается после первого заболевания или прививки и остаётся эффективным в течение всей жизни, гриппом многие болеют практически каждый год.

Эффективность иммунитета определяется тем, насколько успешно иммунная система распознает и обезвреживает источник инфекции — вирус или бактерию. При первом заражении или прививке иммунная система учится вырабатывать антитела — молекулы, которые связываются с вирусными частицами или бактериями и обезвреживают их. Однажды выработав антитела, иммунная система оставляет их «на вооружении» до конца жизни.

Поэтому, если человек заражается той же самой инфекцией повторно, иммунитет срабатывает и инфекция быстро обезвреживается. Именно по такому принципу работают прививки против кори, туберкулёза и других заболеваний. Почему же этот механизм дает сбой с вирусом гриппа и прививаться от гриппа приходится каждый год заново?

Это связано с двумя причинами. Первая — это особенность взаимодействия между нашей иммунной системой и вирусом. Поверхность частиц вируса гриппа покрыта молекулами двух белков, называемых гемагглютинин (HA) и нейраминидаза (NA) (см. рисунок). По типу этих белков классифицируются различные варианты гриппа человека, например, H1N1 (гемагглютинин типа 1, нейраминидаза типа 1). Человеческая иммунная система умеет вырабатывать антитела, которые успешно связываются с этими белками. Проблема заключается в том, что эти антитела довольно «привередливы». Даже небольшие изменения в структуре HA и NA приводят к тому, что антитела теряют способность связываться с ними и обезвреживать вирус.

С точки зрения иммунной системы такие модифицированные варианты уже известного вируса выглядят как совершенно новые инфекции.

Во-вторых, на помощь вирусу приходит чрезвычайно полезное для него (и вредное для нас) свойство — способность быстро эволюционировать. Как и все другие организмы, вирус гриппа подвержен случайным мутациям. Это значит, что генетическая информация вирусов-потомков немного отличается от генетической информации вирусов-родителей. Таким образом, мутации постоянно создаются новые варианты белков HA и NA. Однако в отличие от высших живых организмов и от многих других вирусов грипп видоизменяется очень быстро:

чтобы накопить столько же мутаций, сколько белки млекопитающих накапливают за миллионы лет, вирусу гриппа требуется всего несколько лет или даже месяцев.

Таким образом, эволюцию вируса гриппа мы можем наблюдать буквально в реальном времени.

Некоторые из мутаций гриппа приводят к тому, что иммунная система, «натренированная» на старый штамм, распознаёт мутировавший вирус хуже, чем не мутировавший. В то время как иммунитет эффективно борется с немутировашими вирусами, вирусы-мутанты размножаются и заражают всё большее и большее количество людей. Это классический процесс естественного отбора, открытого Чарльзом Дарвином.

Отбор осуществляет иммунная система, которая, защищая нас, невольно оказывает нам медвежью услугу.

Через некоторое время — как правило, два-три года — старый, не мутировавший штамм (вариант вируса) полностью вымирает, а вирус-мутант становится новым доминирующим штаммом. Иммунная система большинства людей учится справляться и с новым штаммом, и цикл повторяется. Такая «гонка вооружений» между вирусом и иммунной системой продолжается десятилетиями.

Как бороться с гриппом

Как в таком случае бороться с гриппом? Есть несколько способов помочь нашей иммунной системе. Во-первых, создаются противовирусные препараты, например, озельтамивир (известный под торговой маркой «Тамифлю») или амантадин, которые препятствуют воспроизводству вируса внутри клеток. К сожалению, вирусы со временем вырабатывают устойчивость к таким препаратам посредством того же процесса мутаций и естественного отбора:

так, почти весь вирус подтипа H1N1, циркулировавший в 2009 году, оказался устойчив к озельтамивиру («Тамифлю»).

Во-вторых, ученые пытаются научить иммунную систему распознавать менее изменчивые части вируса (об этом писала ).

В-третьих, ученые пытаются предсказать, какой штамм вируса окажется наиболее распространенным в следующем году. Если мы научимся это делать, мы сможем «переобучать» нашу иммунную систему по мере необходимости, заранее делая прививку против того штамма, который будет преобладать в следующем сезоне, и наш иммунитет получит фору в гонке вооружений с вирусом. Собственно,

уже сегодня Всемирная организация здравоохранения обновляет состав вакцины от гриппа каждые полгода.

Однако иногда — раз в несколько лет — преобладающим оказывается не тот штамм, на основе которого разрабатывалась вакцина; в таком случае прививка оказывается менее эффективной. Поэтому точное предсказание штамма, который будет наиболее распространён в следующем году, является одной из важных задач борьбы с гриппом.

Наша группа (Джонатан Душофф, Джошуа Плоткин, Георгий Базыкин и Сергей Кряжимский) занимается изучением эволюции вируса гриппа и других организмов уже несколько лет. Наше сотрудничество началось в Принстонском университете в лаборатории профессора Саймона Левина, чьими аспирантами мы были в разные годы. Нас с самого начала интересовали как практические вопросы (как наиболее эффективно предсказать следующий преобладающий штамм), так и фундаментальные вопросы эволюции, например,

является ли эволюция гриппа направленной или случайной.

Задачей нашего последнего совместного проекта было определить взаимосвязь между мутациями, происходящими в разных частях белков HA и NA. Дело в том, что одна и та же мутация, скажем, в белке HA может иметь очень разные последствия для вируса в зависимости от того, произошли ли мутации в других частях того же белка. Например, мутация А позволяет вирусу стать «невидимым» для иммунной системы только в паре с мутацией Б, в то время как каждая из мутаций сама по себе для вируса бесполезна. Обнаружить такие пары мутаций, называемых эпистатическими, можно, проанализировав статистические закономерности в генетических последовательностях вируса. Это мы и сделали .

Такой анализ стал возможен лишь в последние годы, когда резко упала стоимость «секвенирования», то есть выяснения генетических последовательностей.

Количество генетических последовательностей вируса гриппа, зарегистрированных в базе данных , за последние пять лет выросло более чем в шесть раз и достигает 150 тысяч. Такого количества данных достаточно, чтобы обнаружить эпистатические пары мутаций, которые произошли в вирусе гриппа за последние 100 лет.

Оказывается, количество эпистатических мутаций в гриппе достаточно велико, то есть избежать атаки иммунной системы или обрести невосприимчивость к антивирусному препарату могут, по всей видимости, лишь весьма специфические варианты вируса, которые обзаводятся необходимыми комбинациями мутаций. Например, невосприимчивость к препарату озельтамивир появилась в 2009-м году только у вирусов, обладающих как минимум тремя специфическими мутациями в белке NA.

С практической точки зрения тот факт, что мутации в вирусе гриппа эпистатические, позволяет надеяться, что в ближайшем будущем мы научимся предсказывать последующие мутации по предыдущим. Пока вирус «собирает» все необходимые мутации для успешной комбинации, мы сможем разработать новую вакцину против штамма, обладающего всей комбинацией, который распространится только через несколько месяцев или даже лет.

Чтобы определить успех той или иной мутации в сочетании с другими, необходимо понять, как именно происходит взаимодействие между мутациями

и как они, совместно и по отдельности, влияют на структуру белков HA и NA, а также разобраться, как иммунная система реагирует на модифицированные варианты этих белков. Эти вопросы сейчас активно исследуются, в особенности в группе Джошуа Плоткина в Университете Пенсильвании, с которой мы активно сотрудничаем, а также другими коллективами.

Введение

Повышение сохранности и продуктивности сельскохозяйственных животных невозможно без дальнейшего совершенствования ветеринарного обслуживания животноводства. Среди ветеринарных дисциплин важное место принадлежит вирусологии. Современный ветеринарный врач должен знать не только клинико - патологическую сторону болезни, но и иметь четкое представление о вирусах, их свойствах, методах лабораторной диагностики и особенностях постинфекционного и поствакцинального иммунитета.

Вирусы изменяют свой свойства как в естественных условиях размножения, так и в эксперименте. В основе наследственного изменение свойств вирусов могут лежать два процесса: 1) мутация, т. е. изменение последовательности нуклеотидов в определенном участке генома вируса, ведущее к фенотипически выраженному изменению свойства; 2) рекомбинация, т. е. обмен генетическим материалом между двумя близкими, но отличающимися по наследственным свойствам вирусами.

Мутация у вирусов

Мутация - изменчивость, связанная с изменением самих генов. Она может иметь прерывистый, скачкообразный характер и приводить к стойким изменением наследственных свойств вирусов. Все мутации вирусов делятся на две группы:

· спонтанные;

· индуцированные;

По протяженности их делят на точечные и аберрационные (изменения, затрагивающие значительный участок генома). Точечные мутации обусловлены заменой одного нуклеотида (для РНК-содержащих вирусов). Такие мутации могут иногда ревертировать с восстановлением исходной структуры генома.

Однако мутационные изменения способны захватывать и более крупные участки молекул нуклеиновых кислот, т. е. несколько нуклеотидов. В этом случае тоже могут происходить выпадения, вставки и перемещения (транслокация) целых участков и даже повороты участков на 180° (так называемые инверсии), смещения рамки считывания - более крупные перестройки в структуре нуклеиновых кислот, а следовательно, и нарушения генетической информации.

Но не всегда точечные мутации приводят к изменению фенотипа. Имеется ряд причин, в силу которых такие мутации могут не проявляться. Одна из них - вырожденность генетического кода. Код белкового синтеза вырожден, т. е. некоторые аминокислоты могут кодироваться несколькими триплетами (кодонами). Например, аминокислота лейцин может кодироваться шестью триплетами. Вот почему, если в молекуле РНК вследствие каких-то воздействий произошла замена триплета ЦУУ на ЦУЦ, ЦУА на ЦУГ, то в молекуле синтезируемого белка все равно включится аминокислота лейцин. Поэтому ни структура белка, ни его биологические свойства не нарушатся.

Природа пользуется своеобразным языком синонимов и, заменяя один кодон другим, вкладывает в них одно и тоже понятие (аминокислоту), сохраняя, таким образом, в синтезируемом белке его естественную структуру и функцию.

Другое дело, когда какая-то аминокислота кодируется всего одним триплетом, например, синтез триптофана кодируется только одним триплетом УГГ и замены, т. е. синонима, не имеется. В этом случае в белок включается какая-нибудь иная аминокислота, что может привести к появлению мутантного признака.

Аберрация у фагов обусловлена делециями (выпадением) различного числа нуклеотидов, от одной пары до последовательности, которая обуславливает одну или несколько функций вируса. Как спонтанные, так и индуцированные мутации делят также на прямые и обратные.

Мутации могут иметь разные последствия. В одних случаях они ведут к изменению фенотипических проявлений в нормальных условиях. Например, увеличивается или уменьшается размер бляшек под агаровым покрытием; увеличивается или ослабляется нейровирулентность для определенного вида животных; вирус становится более чувствительным к действию химиотерапевтического агента и т. п.

В других случаев мутация является летальной, так как вследствие ее нарушается синтез или функция жизненно важного вирусспецифического белка, например вирусной полимеразы.

В некоторых случаях мутации являются условно летальными, так как вирусспецифический белок сохраняет свои функции в определенных для него условиях и теряет эту способность в неразрешающих (непермиссивных) условиях. Типичным примером таких мутаций являются температурно-чувствительные - ts-мутации, при которых вирус теряет способность размножаться при повышенных температурах (39 - 42°С), сохраняя эту способность при обычных температурах выращивания (36 - 37°С).

Морфологические или структурные мутации могут касаться размера вириона, первичной структуры вирусных белков, изменения генов, детерминирующих ранние и поздние вирусспецифические ферменты, обеспечивающие репродукцию вируса.

По своему механизму мутации могут быть тоже разными. В одних случаях происходит делеция, т. е. выпадение одного или нескольких нуклеотидов, в других - происходит встраивание одного или нескольких нуклеотидов, а в некоторых случаях - замена одного нуклеотида другим.

Мутации могут быть прямыми и обратными. Прямые мутации меняют фенотип, а обратные (реверсии) - его восстанавливают. Возможны истинные реверсии, когда обратная мутация происходит вместе первичного повреждения, и псевдореверсии, если мутация происходит в другом участке дефектного гена (интрагенная супрессия мутации) или в другом гене (экстрагенная супрессия мутации). Реверсия не является редким событием, так как ревертанты обычно более приспособлены к данной клеточной системе. Поэтому при получении мутантов с заданными свойствами, например вакцинных штаммов, приходится считаться с возможной их реверсией к дикому типу.

Вирусы отличаются от остальных представителей живого мира не только своими малыми размерами, избирательной способностью размножаться в живых клетках, особенностями строения наследственного вещества, но и значительной изменчивостью. Изменения могут касаться величины, формы, патогенности, антигенной структуры, тканевого тропизма, устойчивости к физико - химическим воздействиям и других свойств вирусов. Значение причин, механизмов и характера изменения имеет большое значение при получении необходимых вакцинных штаммов вирусов, а также для разработки эффективных мер борьбы с вирусными эпизоотиями, в процессе которых, как известно, свойства вирусов могут существенно изменят одной из причин сравнительно высокой способности вирусов изменять свои свойства является то, что наследственное вещество этих микроорганизмов менее защищено от воздействия внешней среды.

Мутация вирусов может возникать в результате химических изменений цистронов или нарушения последовательности их расположения в структуре молекулы вирусной нуклеиновой кислоты.

В зависимости от условий различают естественную изменчивость вирусов, наблюдаемую в обычных условиях размножения, и искусственную, получаемую в процессе многочисленных специальных пассажей или путем воздействия на вирусы особых физических или химических факторов (мутагенов).

В естественных условиях изменчивость проявляется не у всех вирусов одинаково. Наиболее ярко этот признак выражен у вируса гриппа. Значительной изменчивости подвержен вирус ящера. Об этом свидетельствует наличие большого количества вариантов у разных типов этих вирусов, и существенные изменения его антигенных свойств в конце почти каждой эпизоотии.

Причины страданий Секлитова Лариса Александровна

Почему мутируют вирусы?

Почему мутируют вирусы?

Но зададимся еще одним интересным вопросом. Почему некоторые заболевания со временем претерпевают всевозможные изменения? Например, раньше были просто: насморк, простуда, грипп, желтуха, а сейчас появились разновидности: птичий, свиной грипп, различные аллергии. Появился СПИД, разновидности гепатита А, Б, С и некоторые новые заболевания, ранее неизвестные медицине.

В связи с тем, что человек развивается, переходит с одного Уровня на другой, а это все – разные диапазоны энергий, то его организм в момент перехода с Уровня на Уровень начинает работать с новыми частотами энергий. Поэтому он может недодавать Космосу уже другие типы энергий . Отсюда и Медицинской Системе приходится вносить в работу микроорганизмов свои поправки. Они производят переконструкцию функции микроорганизмов, ориентируя их на стимулирование производства других типов энергий . Поэтому появляются всякие разновидности гепатитов и гриппа.

В то же время появление новых болезней заставляет земную медицину искать новые методы борьбы с ними, новые лекарства, а это способствует общему развитию человечества. Так что любой минус преобразуется в плюс.

Обратимся еще к одной проблеме, связанной с микроорганизмами, – к теме рака.

Сервиторы-вирусы Оказывается, в инструкцию для сервиторов можно ввести приказ о самовоспроизведении, или размножении. Согласно инструкции, самовоспроизведение может происходить в форме клеточного деления при соответствии кибернетическим или вирусным параметрам. Или